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TP53 come soppressore del tumore

P53, il prodotto del gene del gene TP53, è una proteina fondamentale in questione nella soppressione del tumorigenesis. Questo gene inizialmente è stato descritto nel 1979, originalmente probabilmente un proto-oncogene. Tuttavia, la ricerca successiva se lo è rivelato essere un gene soppressore del tumore.

Credito: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Le mutazioni di perdita-de-funzione in questo gene sono responsabili di vario genere di tumori. La proteina p53 è conosciuta come “il guardiano del genoma„ o “del portiere cellulare„ mentre assicura la stabilità della cella impedendo la replica delle celle con DNA mutato.

Ciclo cellulare e punti di controllo

In modo che una cella da dividersi in due cellule figlie, deve prima copia il suo DNA. Ciò è effettuata in un trattamento altamente controllato ed ordinato chiamato il ciclo cellulare. Ci sono quattro fasi distinte di questo ciclo; apra 1 (G1) fase, fase della sintesi del DNA (s), apra 2 la fase (G2) e fase della mitosi (m). La progressione ad ogni fase è stimolata dai mitogeni e dai fattori di crescita.

La progressione egualmente è gestita dai punti di controllo specifici, per assicurare che gli eventi critici ad ogni fase siano completati prima che la cella possa muoversi verso la fase prossima. Per esempio, al controllo G1, la proteina (RB) di retinoblastoma ha un ruolo critico.

Questa proteina sequestra il fattore di trascrizione E2F e quindi impedisce la trascrizione di DNA. La fosforilazione di RB dalle chinasi dipendenti 4 (CDKs) e 6 di cyclin impedisce l'associazione del RB a E2F, il significato questo fattore di trascrizione può indurre la trascrizione e la cella può passare attraverso il punto di controllo G1. Di conseguenza, una cella può trasformarsi soltanto la fase S se la quantità di attivo sbracci di CDK 4 e 6 una determinata soglia.

Il ruolo di TP53 nel ciclo cellulare

Durante il ciclo cellulare, p53 riflette l'integrità del genoma. Quando il danno del DNA è individuato, p53 è fosforilato dalle varie chinasi proteiche quali il telangiectasia di atassia e Rad3 riguardanti (ATR), chinasi proteica dipendente del DNA (DNA-PK), telangiectasia di atassia mutato (ATM), chinasi 1 e 2 del controllo (Chk1 e Chk2) a Serine15, Threonine18 o Serine20, rispettivamente.  

In una cella normale, p53 non è fosforilato e legature MDM2 a p53, mantenente lo in questo modulo inattivo impedicendolo l'associazione al DNA. Obiettivi del sistema di ubiquitin ulteriori la proteina per distruzione. Tuttavia, una volta che la fosforilazione di p53 ha luogo, l'associazione MDM2 è interrotta e p53 è stabilizzato, con conseguente aumento drammatico nei livelli p53. Il p53 poi lega la sequenza-specifico a DNA via il dominio di transactivation e i upregulates o i downregulates mirano ai geni.

Un esempio di un gene dell'obiettivo è p21. Ciò è un inibitore cyclin-dipendente della chinasi upregulated da p53 ed inibisce CDK 4, 6 e 2. Mentre il CDKs è richiesto per fosforilazione della proteina del RB, quindi l'inibizione provoca l'arresto al punto di controllo G1.

p53 può anche arrestare le celle al controllo di G2/M, che è guidato solitamente da CDC2 e dal cyclin B1. Limitato una volta a DNA, i upregulates p53 la trascrizione di numerose proteine, compreso p21, GADD45 e 14-3-3σ, che inibiscono CDC2 e quindi, impediscono la progressione del ciclo cellulare nella fase di m.

Una volta che il ciclo cellulare è fermato, p53 può poi attivare i geni in questione nella riparazione del DNA o, se il DNA è oltre la riparazione, i geni in questione nella morte programmata delle cellule. In generale questo trattamento assicura l'integrità del genoma, assicurandosi che il DNA non sia subito una mutazione ulteriormente e le mutazioni possono essere riparate.

P53 come soppressore del tumore

Poichè p53 ha così ruolo importante come soppressore del tumore, le mutazioni all'interno di questo gene sono implicate spesso nel cancro. Ciò può essere dimostrata in mouse di p53-deficient, che sviluppano i cancri spontanei in età precoce.

Gli esseri umani che ereditano soltanto una copia funzionale di p53 sviluppano spesso i numerosi tumori ad una giovane età, dovuto una circostanza chiamata sindrome di Li-Fraumeni. Le mutazioni in P53 possono anche piombo alle mutazioni somatiche, che sono implicate dentro più di 50% dei tumori umani. La regione dell'DNA-associazione di p53 è un punto caldo per la mutazione, significato che p53 non può legare a DNA e quindi non può fermare il ciclo cellulare.

Conclusione e prospettive

In generale, p53 è un soppressore vitale del tumore e la perdita di sua funzione può provocare la perdita di integrità del genoma. La prevalenza delle mutazioni p53 in questione nei cancri egualmente rappresenta l'importanza di questo gene. Corrente gli studi sono in corso che stanno mirando a presentare p53 funzionale nelle celle delle persone con p53 mutato, quindi impedicenti ulteriore mutazione di DNA e permettenti al apoptosis e la riparazione di DNA in celle cancerogene.

Tumor Supressor Gene Regulation in Cancer Cells

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Last Updated: Aug 23, 2018

Hannah Simmons

Written by

Hannah Simmons

Hannah is a medical and life sciences writer with a Master of Science (M.Sc.) degree from Lancaster University, UK. Before becoming a writer, Hannah's research focussed on the discovery of biomarkers for Alzheimer's and Parkinson's disease. She also worked to further elucidate the biological pathways involved in these diseases. Outside of her work, Hannah enjoys swimming, taking her dog for a walk and travelling the world.

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