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TP53 como um supressor do tumor

P53, o produto do gene do gene TP53, é uma proteína fundamental envolvida na supressão do tumorigenesis. Este gene foi descrito inicialmente em 1979, originalmente provavelmente um proto-oncogene. Contudo, a pesquisa subseqüente provou-o ser um gene de supressor do tumor.

Crédito: Kateryna Kon/Shutterstock.com

As mutações da perda--função neste gene são responsáveis para o vário tipo dos tumores. A proteína p53 está sabida como “o guardião do genoma” ou “da guarda-cancela celular” enquanto assegura a estabilidade da pilha impedindo a réplica das pilhas com ADN transformado.

Ciclo de pilha e pontos de verificação

Para que uma pilha divida-se em duas pilhas de filha, deve primeira cópia seu ADN. Isto é realizado em um processo altamente controlado e pedido chamado o ciclo de pilha. Há quatro fases distintas deste ciclo; abra 1 (G1) fase, fase da síntese do ADN (s), abra 2 fase (G2) e cariocinese (M) fase. A progressão a cada fase é estimulada por mitogens e por factores de crescimento.

A progressão é controlada igualmente por pontos de verificação específicos, para assegurar-se de que os eventos críticos em cada fase estejam terminados antes que a pilha possa se mover para a próxima fase. Por exemplo, no ponto de verificação G1, a proteína (RB) do retinoblastoma tem um papel crítico.

Esta proteína confisca o factor E2F da transcrição e impede conseqüentemente a transcrição do ADN. A fosforilação do RB pelas quinase dependentes 4 (CDKs) e 6 do cyclin impede o emperramento do RB a E2F, o significado este factor da transcrição pode induzir a transcrição e a pilha pode passar através do ponto de verificação G1. Conseqüentemente, uma pilha pode somente passar na fase S se a quantidade de alcances activos de CDK 4 e 6 um determinado ponto inicial.

O papel de TP53 no ciclo de pilha

Durante o ciclo de pilha, p53 monitora a integridade do genoma. Quando dano do ADN é detectado, p53 é phosphorylated por várias quinase de proteína tais como o telangiectasia da ataxia e o Rad3 relativos (ATR), de proteína dependente do ADN a quinase (DNA-PK), o telangiectasia da ataxia transformado (ATM), a quinase 1 e 2 do ponto de verificação (Chk1 e Chk2) em Serine15, Threonine18 ou Serine20, respectivamente.  

Em uma pilha normal, p53 não é phosphorylated e os ligamentos MDM2 a p53, mantendo a neste formulário inactivo impedindo que ligue ao ADN. Os alvos mais adicionais do sistema do ubiquitin a proteína para a destruição. Contudo, uma vez que a fosforilação de p53 ocorre, o emperramento MDM2 é interrompido e p53 é estabilizado, tendo por resultado uma elevação dramática nos níveis p53. O p53 liga então a seqüência-específico ao ADN através do domínio do transactivation e os upregulates ou os downregulates visam genes.

Um exemplo de um gene do alvo é p21. Este é um inibidor cyclin-dependente da quinase upregulated por p53 e inibe CDK 4, 6 e 2. Enquanto o CDKs é exigido para a fosforilação da proteína do RB, daqui a inibição conduz à apreensão no ponto de verificação G1.

p53 pode igualmente prender pilhas no ponto de verificação de G2/M, que é conduzido geralmente por CDC2 e por cyclin B1. Limitado uma vez ao ADN, os upregulates p53 a transcrição de proteínas numerosas, incluindo p21, GADD45 e 14-3-3σ, que inibem CDC2 e, impedem conseqüentemente a progressão do ciclo de pilha na fase de M.

Uma vez que o ciclo de pilha é parado, p53 pode então activar os genes envolvidos no reparo do ADN ou, se o ADN é além do reparo, os genes envolvidos na morte celular programada. Total este processo assegura a integridade do genoma, assegurando-se de que o ADN não esteja transformado mais, e as mutações podem ser reparadas.

P53 como um supressor do tumor

Porque p53 tem um papel importante como um supressor do tumor, as mutações dentro deste gene são implicadas frequentemente no cancro. Isto pode ser demonstrado nos ratos de p53-deficient, que desenvolvem cancros espontâneos numa idade precoce.

Os seres humanos que herdam somente uma cópia funcional de p53 desenvolvem frequentemente tumores numerosos em uma idade nova, devido a uma circunstância chamada síndrome de Li-Fraumeni. As mutações em P53 podem igualmente conduzir às mutações somáticas, que são implicadas dentro sobre 50% de tumores humanos. A região ADN-obrigatória de p53 é um hot spot para a mutação, significando que p53 não pode ligar ao ADN e não pode conseqüentemente parar o ciclo de pilha.

Conclusão e perspectivas

Total, p53 é um supressor vital do tumor e a perda de sua função pode conduzir à perda de integridade do genoma. A predominância das mutações p53 envolvidas nos cancros igualmente representa a importância deste gene. Actualmente os estudos são correntes que estão apontando introduzir p53 funcional nas pilhas dos indivíduos com p53 transformado, desse modo impedindo uma mutação mais adicional do ADN e permitindo o apoptosis e um reparo do ADN em pilhas cancerígenos.

Tumor Supressor Gene Regulation in Cancer Cells

Fontes:

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Last Updated: Aug 23, 2018

Hannah Simmons

Written by

Hannah Simmons

Hannah is a medical and life sciences writer with a Master of Science (M.Sc.) degree from Lancaster University, UK. Before becoming a writer, Hannah's research focussed on the discovery of biomarkers for Alzheimer's and Parkinson's disease. She also worked to further elucidate the biological pathways involved in these diseases. Outside of her work, Hannah enjoys swimming, taking her dog for a walk and travelling the world.

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