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TP53 como supresor del tumor

P53, el producto del gen del gen TP53, es una proteína fundamental implicada en la supresión del tumorigenesis. Este gen fue descrito inicialmente en 1979, originalmente probablemente un proto-oncogene. Sin embargo, la investigación subsiguiente lo demostró ser un gen de supresor del tumor.

Haber: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Las mutaciones de la baja-de-función en este gen son responsables de la diversa clase de tumores. La proteína p53 se conoce como “el guarda del genoma” o del “portero celular” mientras que asegura la estabilidad de la célula previniendo la réplica de células con la DNA transformada.

Ciclo celular y puntos de control

Para que una célula divida en dos células de hija, debe primera copia su DNA. Esto se realiza en un proceso altamente controlado y pedido llamado el ciclo celular. Hay cuatro fases distintas de este ciclo; abra 1 (G1) fase, fase de la síntesis de la DNA (s), abra 2 fase (G2) y fase de la mitosis (m). La progresión a cada fase es estimulada por los mitógenos y los factores de incremento.

La progresión también es controlada por los puntos de control específicos, para asegurarse de que las acciones críticas en cada fase están terminadas antes de que la célula pueda moverse a la fase próxima. Por ejemplo, en el punto de verificación G1, la proteína (RB) del retinoblastoma tiene un papel crítico.

Esta proteína secuestra el factor E2F de la transcripción y por lo tanto previene la transcripción de la DNA. La fosforilación del RB por las cinasas relacionadas 4 (CDKs) y 6 del cyclin previene el atascamiento del RB a E2F, el significado este factor de la transcripción puede inducir la transcripción y la célula puede pasar a través del punto de control G1. Por lo tanto, una célula puede pasar solamente en fase de S si la cantidad de alcances activos de CDK 4 y 6 cierto umbral.

El papel de TP53 en el ciclo celular

Durante el ciclo celular, p53 vigila la integridad del genoma. Cuando se descubre el daño de la DNA, p53 es phosphorylated por las diversas cinasas de proteína tales como telangiectasia de la ataxia y Rad3 relacionados (ATR), la cinasa de proteína relacionada de la DNA (DNA-PK), telangiectasia de la ataxia transformado (ATM), la cinasa 1 y 2 del punto de verificación (Chk1 y Chk2) en Serine15, Threonine18 o Serine20, respectivamente.  

En una célula normal, p53 no es phosphorylated y los lazos MDM2 a p53, manteniéndola en esta forma inactiva evitando que ate a la DNA. Los objetivos posteriores del sistema del ubiquitin la proteína para la destrucción. Sin embargo, una vez que ocurre la fosforilación de p53, se rompe el atascamiento MDM2 y p53 se estabiliza, dando por resultado una subida dramática de los niveles p53. El p53 entonces ata serie-específico a la DNA vía el dominio del transactivation y los upregulates o los downregulates apuntan genes.

Un ejemplo de un gen del objetivo es p21. Esto es un inhibidor cyclin-relacionado de la cinasa upregulated por p53 e inhibe CDK 4, 6 y 2. Mientras que el CDKs se requiere para la fosforilación de la proteína del RB, por lo tanto la inhibición da lugar a la detención en el punto de control G1.

p53 puede también arrestar las células en el punto de verificación de G2/M, que es impulsado generalmente por CDC2 y el cyclin B1. Limitado una vez a la DNA, los upregulates p53 la transcripción de proteínas numerosas, incluyendo p21, GADD45 y 14-3-3σ, que inhiben CDC2 y por lo tanto, previenen la progresión del ciclo celular en fase de M.

Una vez que se para el ciclo celular, p53 puede entonces activar los genes implicados en la reparación de la DNA o, si la DNA está más allá de reparación, los genes implicados en muerte celular programada. Total este proceso asegura la integridad del genoma, asegurándose de que la DNA no está transformada más lejos, y las mutaciones pueden ser reparadas.

P53 como supresor del tumor

Pues p53 tiene un papel importante tal como un supresor del tumor, las mutaciones dentro de este gen se implican a menudo en cáncer. Esto se puede demostrar en los ratones de p53-deficient, que desarrollan cánceres espontáneos a una edad temprana.

Los seres humanos que heredan solamente una copia funcional de p53 desarrollan a menudo tumores numerosos en una edad joven, debido a una condición llamada síndrome de Li-Fraumeni. Las mutaciones en P53 pueden también llevar a las mutaciones somáticas, que se implican hacia adentro sobre el 50% de tumores humanos. La región DNA-obligatoria de p53 es apuroses para la mutación, significando que p53 no puede atar a la DNA y por lo tanto no puede parar el ciclo celular.

Conclusión y perspectivas

Total, p53 es un supresor vital del tumor y la baja de su función puede dar lugar a la baja de la integridad del genoma. La incidencia de las mutaciones p53 implicadas en cánceres también representa la importancia de este gen. Los estudios están actualmente en curso que están apuntando introducir p53 funcional en las células de individuos con p53 transformado, de tal modo previniendo la mutación adicional de la DNA y habilitando apoptosis y la reparación de la DNA en células cacerígenas.

Tumor Supressor Gene Regulation in Cancer Cells

Fuentes:

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Last Updated: Aug 23, 2018

Hannah Simmons

Written by

Hannah Simmons

Hannah is a medical and life sciences writer with a Master of Science (M.Sc.) degree from Lancaster University, UK. Before becoming a writer, Hannah's research focussed on the discovery of biomarkers for Alzheimer's and Parkinson's disease. She also worked to further elucidate the biological pathways involved in these diseases. Outside of her work, Hannah enjoys swimming, taking her dog for a walk and travelling the world.

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