Telomeres e Cancro

Telomeres è strutture trovate alle estremità dei cromosomi umani che contengono migliaia di ripetizioni delle sequenze ripetitive del DNA di TTAGGG. Un complesso degli enzimi della ribonucleoproteina conosciuto come il telomerase mantiene la lunghezza del telomere in cellule tumorali aggiungendo le ripetizioni di TTAGGG sulle estremità telomeric, compensanti la riduzione normale dei telomeres in tutte le celle di divisione.

La teoria che il telomerase è il colpevole nel mantenimento dei cancri umani è stata proposta nel 1990, ma la prova appena recentemente è diventato abbastanza convincente. Una maggioranza dei cancri umani esibisce i telomeres criticamente brevi, suggerenti che i tumori possano risultare dalle celle geneticamente instabili con i telomeres disfunzionali.

Meccanismi molecolari dell'inizio del cancro

La maggior parte dei cancri umani che sorgono durante l'invecchiamento e nella fase dell'estremità delle malattie croniche differenti sono associati con le tariffe aumentate di instabilità cromosomica, che possono indurre le lesioni genetiche responsabili della progressione graduale delle celle alterate in maligno, cellule tumorali.

Poiché la riduzione del telomere è correlata forte con un rischio aumentato di cancro durante invecchiamento e la malattia cronica, la letteratura scientifica suggerisce che la perdita di funzione di coperchiamento del telomere contribuisca all'induzione del trattamento cromosomico di inizio del cancro e di instabilità.

Oltre al suo ruolo nell'inizio dell'instabilità cromosomica, la disfunzione del telomere provoca il cancro inducendo l'alterazione ambientale. La prova in vitro ha indicato che i più brevi telomeres direttamente contribuiscono alla progressione rapida delle fasi più iniziali di determinate malignità.

L'attivazione del telomerase rappresenta la via più comune per i telomeres di stabilizzazione nei cancri umani. Oltre a questo, un miglioramento nella funzione di coperchiamento del telomere permette la proliferazione e la sopravvivenza delle celle maligne con i telomeres criticamente brevi.

I gruppi di ricerca differenti hanno dimostrato un'espressione alterata delle proteine dell'telomere-associazione nel cancro umano rispetto alle celle ed ai tessuti non trasformati. 10-20% dei tumori maligni in esseri umani non esprima il telomerase, ma stabilizzi i telomeres da un meccanismo alternativo dell'allungamento del telomere.

Ottimizzazione del telomerase per la terapia del cancro

Gli obiettivi terapeutici del cancro ideale sono quelli che sono specifici per determinati tumori e che rappresentano una minaccia per il mantenimento della sua malignità. Come ruolo del telomerase nel potenziale proliferativo illimitato delle celle è stato dimostrato ripetutamente, è stato proposto come obiettivo anticancro potenziale.

In pratica, l'idea sembra emozionante, poichè il telomerase è trovato nei tipi differenti di cancri umani, mentre allo stesso tempo assente da molte celle normali. Così gli agenti specifici che avrebbero mirato al telomerase potrebbero uccidere le celle maligne senza alterare la funzione di una maggioranza delle celle normali nel nostro organismo. Ulteriormente, questo approccio potrebbe lavorare per una grande selezione dei cancri che contengono il telomerase.

Tuttavia, determinate domande hanno bisogno delle risposte se dobbiamo aggiungere gli inibitori del telomerase al nostro armamentario delle droghe contro cancro. La valutazione dell'importanza del telomerase per le celle normali o dimostrare che la sua inibizione può in effetti distruggere i cancri telomerase producenti (e sostituire le vie disalvataggio) è appena una coppia di esempi.

Di conseguenza la ricerca supplementare definitivamente è richiesta per più ulteriormente stabilire i ruoli esatti dei telomeres e del telomerase nella biologia delle cellule staminali del cancro, che probabilmente contribuiranno a successo degli approcci terapeutici novelli contro i tipi differenti di malattie maligne.

Sorgenti

  1. http://physrev.physiology.org/content/88/2/557
  2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3583695/
  3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2259186/
  4. http://www.agnos.nl/downloads-2/files/BlascoStemCells2007.pdf
  5. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014579310004199
  6. Hiyama K, Hiyama E, Tanimoto K, Nishiyama M. Role di Telomeres e Telomerase nel Cancro. In: Hiyama K, editore. Telomeres e Telomerase nel Cancro. Media di scienza + di affari di Springer, LLC 2009; pp. 171-180.

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Last Updated: Apr 22, 2019

Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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Comments

  1. Vadim Shapoval Vadim Shapoval Ukraine says:

    Telomeres (the specific DNA-protein structures) found at both ends of each chromosome, protect genome from nucleolytic degradation, unnecessary recombination, repair, and interchromosomal fusion. Telomere length decreases with age. Certain individuals may be born with shorter telomeres or may have genetic disorder leading to shorter telomeres. Telomeres are created by telomerases. Several studies indicate that shorter telomeres are a risk factor for cancer. Shorter telomeres can induce genomic instability. Telomerases (ribonucleoprotein enzymes) are reactivated in most cancerous immortalized cells. Lysosomal alterations are common in cancerous cells. Lysosomes control cell death at several levels. Defects in cellular iron metabolism can cause the Warburg effect. Many cancerous cells are considered immortal because telomerase activity and lysosomal alterations allows them to divide virtually forever. However, subsets of immortalized cells lack telomerase activity. Iron is an essential cellular nutrient that is critical for DNA synthesis (for many cellular processes). Ribonucleotide reductase is an iron-dependent enzyme that is required for DNA synthesis. Iron is so important that without it all life would cease to exist. In human cells, iron is an essential component of hundreds of proteins and enzymes. Heme is an iron-containing compound found in a number of biologically important molecules. Cytochromes are heme-containing (and iron-containing) compounds that have important roles in mitochondrial electron transport. Nonheme iron-containing enzymes are also critical to energy metabolism. Iron Response Elements are short sequences of nucleotides found in the messenger RNA (mRNA). Several genetic disorders and all known human carcinogens may lead to pathological accumulation of iron in the cells. While iron is an essential mineral, it is potentially carcinogenic. The presence of excessive iron inside cancerous cells can lead to telomere end-replication problems, lysosomal alterations, mitochondrial dysfunction (Warburg effect), DNA mutations, chromosomal abnormalities (deletions, duplications, inversions, ring formations, translocations), chromothripsis and mitotic catastrophes. Primary tumors always develop at body sites of excessive iron deposits.

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