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O caminho da sinalização do acampamento

Por Jeyashree Sundaram, MBA

O monophosphate cíclico da adenosina 3,5 (cAMP) é um nucleotide cíclico que serva como um segundo mensageiro vital em diversos caminhos da sinalização.

Crédito: molekuul_be/Shutterstock

As funções celulares múltiplas tais como o crescimento e a especialização da pilha, a expressão da proteína, e a transcrição do gene são reguladas pelo acampamento.

Durante a progressão da doença, as seqüências de eventos complicadas tais como a secreção do cytokine, a resistência às toxinas, e a produção de eventos patológicos são reguladas pelos caminhos intracelulares complexos dentro de uma pilha.

Um balanço entre a actividade das enzimas, incluindo o phosphodiesterase cíclico do nucleotide (PDE) e o cyclase do adenylyl (AC) é exigido para regular níveis intracelulares do acampamento.

Os genes numerosos que codificam estas duas enzimas variam em seus mecanismos e testes padrões reguladores da expressão, criando tipos da pilha assim como respostas de estimulação particulares.

Factores do acampamento

A C.A. é activada por um tipo de G-alfa, que induz por sua vez a conversão do triphosphate de adenosina (ATP) no acampamento. O cyclase estimulado do adenylyl pode produzir moléculas numerosas do acampamento para intensificar o sinal.

O efeito principal do acampamento é ligar com e activar a quinase de proteína A (PKA), igualmente chamada a quinase acampamento-dependente. Subseqüentemente, phosphorylates de PKA a proteína particular para induzir reacções celulares.

Os Phosphodiesterases podem dividir o acampamento, limitando às vezes o comprimento do sinal. Para regular a transcrição dos genes, a fosforilação de uma ligar-proteína do resposta-elemento do acampamento do factor da transcrição (CREB) é mais importante.

Alterando a fosforilação em CERB, a transcrição de vários tipos de genes visados é activada através dos sinais extracelulares que desenvolvem várias funções fisiológicos.

PDEs pode induzir a hidrólise de moléculas intracelulares do acampamento e os níveis do acampamento, conseqüentemente, são aumentados indirectamente pela inactivação de PDE. Diversas condições e doenças, tais como a atrofia miocárdica, inflamação, cancro, depressão, e asynodia são conectadas aos caminhos do segundo mensageiro, que inclui o caminho cíclico da sinalização do ampère.  

Inibidores e activadores

Diversos processos fisiológicos são regulados por muitos factores ativados e pelo caminho do sinal do acampamento. A pesquisa sobre o acampamento mostrou que a interrupção do caminho da sinalização do acampamento pode participar no tratamento de várias doenças humanas.

  • agentes crescentes do acampamento

Forskolin é um indutor que seja usado extensivamente na formação de acampamento. A activação do cyclase do adenylyl ajuda ao forskolin a aumentar concentrações intracelulares do acampamento.

Diversos estudos mostraram que o forskolin está usado para levantar a expressão dos factores inflamatórios estimulados pelo lipopolysaccharide (LPS), que são regulados com o caminho acampamento-dependente.

O efeito do forskolin é similar àquele da toxina da cólera (CTX). Ambos são usados para aumentar os níveis de acampamento e igualmente dos LPS inducible dos bu da sintase (iNOS) do óxido nítrico. Adicionalmente, o dibutyryl-acampamento, um analog do acampamento foi identificado para poder imitar os agentes que ativam o acampamento.

  • Activadores e inibidores de PKA

O processo do caminho da sinalização do acampamento depende em cima de PKA. Geralmente, H89 é utilizado como o inibidor de PKA. H89 é um poderoso, pilha permeável, e inibidor selectivo de PKA, dependente do acampamento.

As investigações em H89 relataram que pode obstruir o prostaglandin E2 (PGE2), os LPS, a secreção celular estimulada analog do phosphoceramide do óxido nítrico, o cyclooxygenase 2 (COX2), e outros factores inflamatórios, incluindo o interleukin 6.

Inversamente, H89 pode obstruir o caminho mitogen-ativado da quinase (MAPK) de proteína impedindo a expressão de MAPK phosphatase-1 (MKP-1) a nível da proteína e CREB-negociou o mRNA, assim reduzindo a reacção inflamatório LPS-induzida.

H89 impede a produção de pilhas do cholangiocarcinoma que é incentivada por PGE2 através de provocar o caminho do acampamento-PKA-CREB.            

BtcAMP2, igualmente chamado dibutyryl-acampamento, activa o PKA directamente e aumenta a expressão do iNOS LPS-induzido, que conduz à estimulação do factor-kB nuclear (N-F-kB).

  • Inibidores de PDE

PDE é a única enzima intracelular distinta da hidrolase para o acampamento. A concentração intracelular de acampamento é controlada pela indução dos cyclases e do ACs do guanyl que reagem à sinalização extracelular. Os inibidores de PDE aumentam o nível intracelular do acampamento e igualmente têm uma influência em tipos diferentes de pilhas.

Os inibidores de PDE têm a capacidade tratar vários tipos de condições da doença e são recomendados conseqüentemente para o tratamento da insuficiência renal e da nefrite.

O inibidor PDE4 o mais amplamente utilizado é o rolipram, que foi demonstrado para aumentar consideravelmente os níveis de acampamento, para melhorar a inteligência e a memória, depressão, para melhorar a actividade da enzima da arginina, e para controlar vários tipos de inflamação.          

Reduzindo a hidrólise do acampamento enquanto PDE4 de inibição induz vomitar. Devido a este facto, rolipram não é usado frequentemente para os subtipos PDE4.

Um outro inibidor geralmente usado é 3 isobutyl-1-meth-ylxanthine derivados de S-adenosylmethionine (SAM). O SAM executa como uma droga anti-inflamatório e serve como um inibidor eficaz de PDE4B no tratamento das doenças tais como a inflamação crônica.

O inibidor final de PDE usado é Pentoxifylline. Pentoxifylline levanta o acampamento intracelular, possui a actividade antifibrotic e immunosuppressive, e aumenta a hemodinâmica.

Pyrazolopyridines é igualmente inibidores de PDE4, e está com o enfisema crônico e a bronquite do deleite potencial. Além, o cilostazol do inibidor contem não somente uma influência anti-inflamatório mas igualmente impede a acumulação da plaqueta que causa o vasodilation.

Fontes:

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Last Updated: Feb 26, 2019

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