Quel est le rôle du facteur de croissance endothélial vasculaire ?

La formation des vaisseaux sanguins neufs peut être divisée en deux procédés - vasculogenesis et angiogenèse. Vasculogenesis représente la formation des vaisseaux sanguins neufs des hemangioblasts pendant le développement embryonnaire, alors que l'angiogenèse est la formation des succursales capillaires neuves des vaisseaux sanguins déterminés.

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Facteur de croissance endothélial vasculaire A (molécule de protéine de VEGF A). rendu 3D. Crédit d
Facteur de croissance endothélial vasculaire A (molécule de protéine de VEGF A). rendu 3D. Crédit d'image : molekuul_be/Shutterstock

Quel est facteur de croissance endothélial vasculaire ?

Le facteur de croissance endothélial vasculaire, abrégé comme VEGF, représente une molécule de signalisation de protéine qui joue un rôle essentiel dans le vasculogenesis et l'angiogenèse.

Il y a cinq types différents de VEGF - VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, et facteur de croissance placentaire (PlGF).

VEGF-A, parfois désigné sous le nom de VEGF, a été découvert pendant les années 1980 par les groupes variés de chercheurs. VEGF-A est un gène unique, mais il est l'une des protéines de VEGF qui existe dans les sous-types ; ceci se produit en raison de la voie que son ARN messager (ARNm) est traité, et dans le cas de VEGF-A ceci provoque neuf sous-types.

Cette protéine est un « mitogène », nécessaire pour la survie des cellules endothéliales vasculaires. VEGF-A, exprimé en beaucoup d'organes et de tissus, permet également le plasma et les protéines contenus dans le plasma pour réussir par la couche endothéliale de vaisseaux sanguins sans endommager le récipient. Les souris manquant de VEGF-A ne survivent pas, et montrent le réseau vasculaire anormal ; pour cette raison, il est susceptible que VEGF-A soit essentiel pour la formation des vaisseaux sanguins aux stades précoces du développement embryonnaire.

VEGF-B est également un gène qui existe en tant que deux sous-types de protéine - VEGF-B167 a 167 acides aminés, alors que VEGF-B186 a 186 acides aminés. VEGF-B167 est le sous-type plus courant, et il grippe au héparane-sulfate. D'autre part, VEGF-B186 est une protéine sécrétée qui peut diffuser in vivo, à la différence de VEGF-B167. Tandis que le rôle de VEGF-B n'est pas clair, les études ont prouvé qu'il est exprimé pendant le développement embryonnaire, et étudie en utilisant des souris sans fonction cardiaque anormale montrée par VEFG-B - indiquant qu'il est essentiel pour la fonction cardiaque.

VEGF-C peut agir en tant que signe sous ses formes non transformées et traitées, qui aide à former et mettre à jour le système lymphatique. La forme non transformée subit une méthode de transformation complexe avant que ce devienne le VEGF-C mature. VEGF-C est hautement exprimé dans le coeur, les ovaires, le placenta, les muscles squelettiques et l'intestin grêle dans les êtres humains adultes, alors que des niveaux plus bas de VEGF-C sont vus dans les reins, les poumons, le pancréas, la prostate, la rate et les testicules. Les études sur des souris manquant de VEGF-C ont prouvé qu'elles ne sont pas viables, pour cette raison VEGF-C est le plus susceptible d'être un facteur de croissance essentiel. D'autres études ont prouvé que VEGF-C est exprimé en régions de l'embryon de souris où les récipients lymphatiques poussent pour former les veines embryonnaires.

VEGF-D est produit sous une forme non transformée, et comme VEGF-C doit subir un traitement complexe avant la maturation. Il est hautement exprimé en tissu de poumon, pendant le développement embryonnaire et en adultes. VEGF-D est également hautement exprimé dans le coeur, les poumons, les muscles squelettiques, le côlon et l'intestin grêle, alors que des niveaux plus bas de VEGF-D sont vus dans les ovaires, les testicules, la prostate, la rate et le pancréas. À la différence des souris négatives de VEGF-C, les souris manquant de VEGF-D sont viables ;  par conséquent, il est possible que des fonctionnements de VEGF-D puissent être remplis par d'autres facteurs de croissance.

PlGF est un autre membre de la famille de VEGF avec des sous-types multiples. Pendant que le nom implique, il est principalement exprimé en placenta, mais il est également exprimé dans le coeur, les muscles squelettiques, la peau et la rétine ; intéressant, les souris manquant de PlGF montrent la vascularisation réduite dans la rétine de leurs yeux, proposant la possibilité que PlGF soit important dans le développement du réseau vasculaire dans les yeux. Il devrait également noter que PlGF améliore la signalisation de VEGF.

Il y a des autres VEGF, VEGF-E, qui est un facteur produit par un virus. VEGF-E fait développer les vaisseaux sanguins neufs à la vue de l'infection de parapoxvirus. VEGF-E a également la capacité de rendre des vaisseaux sanguins plus perméables, apparenté à VEGF-A.

Comment la production de VEGF est-elle déclenchée ?

Les études ont prouvé que les facteurs de croissance variés et les hormones peuvent mener à la production de VEGF. Les exemples comprennent le facteur-β d'accroissement de tissu, le facteur de croissance épidermique et le BB plaquette-dérivé de facteur de croissance ; le facteur de croissance plaquette-dérivé a été montré pour induire la production de VEGF-A à partir des blessures, qui encouragent la guérison.

Des cytokines - comprenant le α de facteur de nécrose tumorale (TNF-α) - ont été également montrées pour induire l'expression de VEGF. TNF-α est une cytokine pro-inflammatoire, et il influence l'angiogenèse en induisant le desserrage des molécules qui, à leur tour, induisent l'angiogenèse (telle que VEGF-A et VEGF-C).

Un exemple d'une hormone qui induit l'expression de VEGF est oestrogène. On lui a montré que les oestrogènes améliorent non seulement la transcription de VEGF-A, mais rend également VEGF-A ARNm plus stable, signifiant que plus de protéine de VEGF-A serait traduite.

En outre, l'hypoxie (ou un manque de l'oxygène) induit l'expression de certains gènes, tels que VEGF. Les gènes qui sont activés par l'hypoxie ont ce qui se nomme un « élément de réponse d'hypoxie », et dans cet élément de VEGF-A demeurent dans la région de promoteur du gène.  Ces éléments de réponse d'hypoxie agissent en tant qu'accepteurs pour « le facteur induit d'hypoxie », ou HIF, qui est un composé de protéine qui agit en tant que facteur de transcription fait de HIF-1α et HIF-1β. Le hétérodimère mentionné ci-dessus est stabilisé par l'hypoxie parce qu'il mène à une diminution de prolyl et asparaginly d'hydroxylation de HIF1-α. Ceci mène par la suite à HIF pouvant agir en tant que facteur de transcription, et améliorant l'expression des gènes comprenant VEGF-A, VEGF-C et PlGF.

Comment VEGF stimule-t-il l'accroissement des vaisseaux sanguins neufs ?

VEGF contient une séquence de signe qui est fendue pendant que VEGF est effectué. Il y a trois récepteurs de protéine-tyrosine kinases pour VEGF - VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3. Certaines des protéines de VEGF peuvent également gripper au héparane-sulfate les glycans, qui sont trouvés sur la membrane de plasma, ainsi que dans la matrice extracellulaire.

VEGFR1, trouvé sur des cellules endothéliales, grippe VEGF-A, VEGF-B et PlGF, et son activation mène à différents résultats selon le stade de développement et l'emplacement du récepteur. VEGFR1 grippe plus fortement à VEGF-A si comparé à VEGFR2, mais son activité tyrosine kinase est plus faible comparée à VEGFR2. L'activation de VEGFR1 ne mène pas directement à la prolifération ; cependant, elle mène à l'expression accrue du type d'urokinase de l'activateur plasminogen, ainsi que d'activateur plasminogen inhibitor-1 à partir des cellules endothéliales ; ce sont impliqués dans la dégradation de la matrice extracellulaire et de la migration des cellules.

VEGFR2 grippe de plus petits sous-types de VEGF-A, de VEGF-C mature, de VEGF-D mature et de VEGF-E. La signalisation de ce récepteur est la voie primaire dont la migration des cellules endothéliales, la prolifération et la survie est assistée, et elle est également responsable de la perméabilité vasculaire accrue. Les études ont prouvé que VEGFR2 est essentiel pour le développement correcte du système vasculaire, pendant que les études des animaux ont prouvé que les embryons manquant de VEGFR2 ne sont pas viables, et prouve que la différenciation des cellules endothéliales ou de la formation de vaisseau sanguin ne se sont pas produites. L'activation de VEGFR2 mène à la production du facteur de plaquette-commande à partir des cellules endothéliales, et ceci agit d'introduire la perméabilité vasculaire à division cellulaire et à transfert ainsi qu'à augmentation.

VEGFR3 grippe VEGF-C et VEGF-D, et est trouvé en cellules endothéliales lymphatiques. L'activation de VEGFR3 a été montrée pour mener à son association avec Shc et protéine d'adaptateur. La signalisation de VEGFR3 s'est avérée pour jouer un rôle dans l'angiogenèse et le lymphangiongenesis (c.-à-d. la formation des récipients de lymphe) dans les adultes, ainsi qu'importante pour la retouche du plexus capillaire primaire dans l'embryon.

Quels sont les rôles normaux de VEGF ?

Comme mentionné ci-dessus, VEGF joue un rôle dans le développement des récipients pendant le développement embryonnaire. Les études ont prouvé qu'un gradient de concentration de VEGF est exigé pour le développement du système cardio-vasculaire, et sa diminution mène au sous-développement potentiellement mortel du système cardio-vasculaire. Les récepteurs de VEGF sont également critiques pour l'angiogenèse correcte, et les défectuosités peuvent également mener aux anomalies mortelles.

Dans les adultes, l'angiogenèse met à jour non seulement le sang et des récipients de lymphe, mais est également impliquée dedans cycle reproducteur curatif et femelle. Par conséquent, sa stimulation peut être avantageuse dans signes variés (tels que la maladie artérielle périphérique et la cardiopathie ischémique).

Les blessures mènent à l'activation de la plaquette, qui commence la cascade de caillots sanguins pour arrêter la purge. Ceci mène également à la libération des facteurs de croissance et aux cytokines, y compris VEGF-A, par la suite ayant pour résultat le recrutement des neutrophiles et des monocytes au site de blessure par l'intermédiaire de la signalisation de VEGFR1. Ceci mène alors à la production d'autres cytokines, qu'avec TGF-β plaquette-dérivé et d'autres facteurs de sérum induisent l'expression de VEGF-A des keratinocytes au site de blessure.

Les études ont prouvé que VEGF-A joue un rôle dans le cycle reproducteur femelle, dans les ovaires et l'endomètre, la garniture de l'utérus. L'hormone de Luteinizing (LH) semble au régulateur principal de l'angiogenèse dans les ovaires, alors que l'oestrogène et la progestérone semble influencer l'expression de VEGF-A dans l'endomètre.

Quels rôles VEGF joue-t-il dans le cancer ?

Les études ont prouvé que VEGF est exprimé en une grande variété de cancers - comprenant le cancer du sein, le cancer colorectal, le cancer bronchique à petites cellules, le lymphome de non hodgkinien, le cancer cervical, le cancer de la prostate et le cancer de la thyroïde. Il y a eu de recherche dans employer des inhibiteurs de VEGF en tant qu'options d'une demande de règlement de potentiel, et on lui a montré qu'il est possible que les inhibiteurs de VEGF peuvent arrêter la croissance tumorale et la métastase.

L'angiogenèse est nécessaire pour la progression tumorale, et les études ont indiqué que les cellules tumorales produisent VEGF et les cellules endothéliales environnantes montrent l'expression accrue des récepteurs de VEGF. VEGF induit la formation des organelles vesiculo-vasculaires, qui forme une modification de support qui permet l'accroissement de la tumeur et des cellules endothéliales, ainsi que l'invasion des cellules stromales dans la tumeur. Cette modification de support peut davantage se développer en stroma tumorale ; ceci ressemble en quelque sorte au procédé de cicatrisation, et alors que les procédés impliqués ne sont pas exact identiques, il y a des similitudes saisissantes.

Sources

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Last Updated: Aug 13, 2019

Dr. Maho Yokoyama

Written by

Dr. Maho Yokoyama

Dr. Maho Yokoyama is a researcher and science writer. She was awarded her Ph.D. from the University of Bath, UK, following a thesis in the field of Microbiology, where she applied functional genomics to Staphylococcus aureus . During her doctoral studies, Maho collaborated with other academics on several papers and even published some of her own work in peer-reviewed scientific journals. She also presented her work at academic conferences around the world.

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