Che cosa è il ruolo del fattore di crescita endoteliale vascolare?

La formazione di nuovi vasi sanguigni può essere divisa in due trattamenti - vasculogenesis ed angiogenesi. Vasculogenesis rappresenta la formazione di nuovi vasi sanguigni dai hemangioblasts durante lo sviluppo embrionale, mentre l'angiogenesi è la formazione di nuovi rami capillari dai vasi sanguigni stabiliti.

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Molecola di proteina endoteliale vascolare di fattore di crescita A (VEGF A). rappresentazione 3D. Credito di immagine: molekuul_be/Shutterstock
Molecola di proteina endoteliale vascolare di fattore di crescita A (VEGF A). rappresentazione 3D. Credito di immagine: molekuul_be/Shutterstock

Che cosa è fattore di crescita endoteliale vascolare?

Il fattore di crescita endoteliale vascolare, abbreviato come VEGF, rappresenta una molecola di segnalazione della proteina che svolge un ruolo cruciale sia in vasculogenesis che nell'angiogenesi.

Ci sono cinque tipi differenti di VEGF - VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D e fattore di crescita placentare (PlGF).

VEGF-A, a volte citato come VEGF, è stato scoperto negli anni 80 dai vari gruppi di ricercatori. VEGF-A è un singolo gene, ma è una delle proteine di VEGF che esiste nei sottotipi; ciò accade dovuto il modo che il suo RNA messaggero (mRNA) è elaborato e nel caso di VEGF-A questo provoca nove sottotipi.

Questa proteina è “un mitogene„, necessario per la sopravvivenza delle celle endoteliali vascolari. VEGF-A, espresso in molti organi e tessuti, egualmente permette il plasma e le proteine contenuti all'interno del plasma per passare tramite il livello endoteliale di vasi sanguigni senza danneggiare l'imbarcazione. I mouse che mancano di VEGF-A non sopravvivono ed esibiscono al sistema vascolare anormale; quindi, è probabile che VEGF-A è essenziale per la formazione di vasi sanguigni alle fasi iniziali di sviluppo embrionale.

VEGF-B è egualmente un gene che esiste come due sottotipi della proteina - VEGF-B167 ha 167 amminoacidi, mentre VEGF-B186 ha 186 amminoacidi. VEGF-B167 è il sottotipo più comune e lega al solfato di heparan. D'altra parte, VEGF-B186 è una proteina secernuta che può diffondersi in vivo, a differenza di VEGF-B167. Mentre il ruolo di VEGF-B non è chiaro, gli studi hanno indicato che è espresso durante lo sviluppo embrionale e studia per mezzo dei mouse senza funzione anormale del cuore indicata VEFG-B - indicando che è essenziale per la funzione del cuore.

VEGF-C può fungere da segnale nei sui moduli non trattati ed elaborati, che contribuisce a formare e mantenere il sistema linfatico. Il modulo non trattato subisce un metodo di lavorazione complesso prima che si trasformi nel VEGF-C maturo. VEGF-C altamente è espresso nel cuore, nelle ovaie, nella placenta, nei muscoli scheletrici e nell'intestino tenue in esseri umani adulti, mentre i livelli più bassi di VEGF-C sono veduti nei reni, nei polmoni, nel pancreas, nella prostata, nella milza e nei testicoli. Gli studi sui mouse che mancano di VEGF-C hanno indicato che non sono possibili, quindi VEGF-C è più probabile da essere un fattore di crescita essenziale. Altri studi hanno indicato che VEGF-C è espresso nelle regioni dell'embrione del mouse in cui i vasi linfatici germogliano per formare i filoni embrionali.

VEGF-D è prodotto in un modulo non trattato e come VEGF-C deve subire un trattamento complesso prima di maturazione. Altamente è espresso nel tessuto polmonare, sia durante lo sviluppo embrionale che in adulti. VEGF-D egualmente altamente è espresso nel cuore, nei polmoni, nei muscoli scheletrici, nel colon e nell'intestino tenue, mentre i livelli più bassi di VEGF-D sono veduti nelle ovaie, nei testicoli, nella prostata, nella milza e nel pancreas. A differenza dei mouse negativi di VEGF-C, i mouse che mancano di VEGF-D sono possibili;  quindi, è possibile che le funzioni di VEGF-D possano essere eseguite da altri fattori di crescita.

PlGF è un altro membro della famiglia di VEGF con i sottotipi multipli. Mentre il nome implica, pricipalmente è espresso nella placenta, ma egualmente è espresso nel cuore, nei muscoli scheletrici, nell'interfaccia e nella retina; interessante, i mouse che mancano della manifestazione di PlGF hanno diminuito il vascularization nella retina dei loro occhi, suggerente la possibilità che PlGF fosse importante nello sviluppo di sistema vascolare negli occhi. Dovrebbe anche essere notato che PlGF migliora la segnalazione di VEGF.

Ci sono gli altri VEGF, VEGF-E, che è un fattore prodotto da un virus. VEGF-E induce i nuovi vasi sanguigni a svilupparsi alla vista dell'infezione di parapoxvirus. VEGF-E egualmente ha la capacità di rendere i vasi sanguigni più permeabili, analogo di VEGF-A.

Come la produzione di VEGF è avviata?

Gli studi hanno indicato che i vari fattori e gli ormoni di crescita possono piombo alla produzione di VEGF. Gli esempi comprendono il fattore-β della crescita del tessuto, il fattore di crescita epidermico ed il BB piastrina-derivato di fattore di crescita; il fattore di crescita piastrina-derivato è stato indicato per indurre la produzione di VEGF-A dalle ferite, che incoraggiano la guarigione.

Le citochine - compreso il α di fattore di necrosi di tumore (TNF-α) - egualmente sono state indicate per indurre l'espressione di VEGF. TNF-α è una citochina pro-infiammatoria ed influenza l'angiogenesi inducendo la versione delle molecole che, a loro volta, inducono l'angiogenesi (quali VEGF-A e VEGF-C).

Un esempio di un ormone che induce l'espressione di VEGF è estrogeno. È stato indicato che gli estrogeni non solo migliorano la trascrizione di VEGF-A, ma egualmente rende VEGF-A mRNA più stabile, significando che più proteina di VEGF-A sarebbe tradotta.

Ancora, l'ipossia (o una mancanza di ossigeno) induce l'espressione di determinati geni, quale VEGF. I geni che sono attivati da ipossia hanno che cosa è definito “un elemento di risposta di ipossia„ ed in questo elemento di VEGF-A risiede nella regione del promotore del gene.  Questi elementi di risposta di ipossia fungono da sedi del legame per “il fattore indotto ipossia„, o HIF, che è un complesso della proteina che funge da fattore di trascrizione fatto di HIF-1α e di HIF-1β. Il heterodimer suddetto è stabilizzato da ipossia perché piombo ad una diminuzione in prolyl e asparaginly nell'idrossilazione di HIF1-α. Ciò successivamente piombo a HIF che può fungere da fattore di trascrizione e migliorante l'espressione dei geni compreso VEGF-A, VEGF-C e PlGF.

Come VEGF stimola la crescita di nuovi vasi sanguigni?

VEGF contiene una sequenza del segnale che è fenduta mentre VEGF è fatto. Ci sono tre ricevitori della chinasi della proteina-tirosina per VEGF - VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3. Alcune delle proteine di VEGF possono egualmente legare al solfato di heparan i glycans, che sono trovati sulla membrana di plasma come pure nella matrice extracellulare.

VEGFR1, trovato sulle celle endoteliali, lega VEGF-A, VEGF-B e PlGF e la sua attivazione piombo ai risultati differenti secondo la fase dello sviluppo e la posizione del ricevitore. VEGFR1 lega più forte a VEGF-A una volta confrontato a VEGFR2, ma la sua attività della chinasi della tirosina è più debole confrontata a VEGFR2. L'attivazione di VEGFR1 direttamente non non piombo a proliferazione; tuttavia, piombo all'espressione aumentata del tipo di urokinase di attivatore plasminogen come pure di attivatore plasminogen inhibitor-1 dalle celle endoteliali; questi sono compresi nella degradazione della migrazione extracellulare delle cellule e della matrice.

VEGFR2 lega i più piccoli sottotipi di VEGF-A, di VEGF-C maturo, di VEGF-D maturo e di VEGF-E. Segnalando da questo ricevitore è il modo primario in cui la migrazione endoteliale, la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule è mediata ed è egualmente responsabile di permeabilità vascolare aumentata. Gli studi hanno indicato che VEGFR2 è essenziale per lo sviluppo adeguato del sistema vascolare, mentre gli studi sugli animali hanno indicato che gli embrioni che mancano di VEGFR2 non sono possibili ed indica che la differenziazione di formazione endoteliale del vaso sanguigno o delle cellule non ha accaduto. L'attivazione di VEGFR2 piombo alla produzione del fattore d'attivazione dalle celle endoteliali e questa agisce per promuovere la permeabilità vascolare della divisione cellulare e di migrazione come pure aumentare.

VEGFR3 lega VEGF-C e VEGF-D ed è trovato in celle endoteliali linfatiche. L'attivazione di VEGFR3 è stata indicata per piombo alla sua associazione con Shc e la proteina del convertitore. Segnalando da VEGFR3 è stata indicata per svolgere un ruolo nell'angiogenesi e in lymphangiongenesis (cioè la formazione dei vasi linfatici) in adulti come pure essere importante per la ricostruzione del plesso capillare primario nell'embrione.

Che cosa sono i ruoli normali di VEGF?

Come detto precedentemente, VEGF svolge un ruolo nello sviluppo delle imbarcazioni durante lo sviluppo embrionale. Gli studi hanno indicato che un gradiente di concentrazione di VEGF è richiesto per lo sviluppo dell'apparato cardiovascolare e la sua diminuzione piombo a sottosviluppo potenzialmente letale dell'apparato cardiovascolare. I ricevitori di VEGF sono egualmente critici per l'angiogenesi adeguata ed i difetti possono anche piombo alle anomalie letali.

In adulti, l'angiogenesi non solo mantiene il sangue ed i vasi linfatici, ma egualmente è compresa dentro ciclo riproduttivo curativo e femminile. Di conseguenza, il suo stimolo può essere utile in varie indicazioni (quali la malattia arteriosa periferica e la malattia di cuore ischemica).

Le ferite piombo all'attivazione della piastrina, che inizia la cascata di coagulazione di sangue per fermare l'immagine al vivo. Ciò egualmente piombo alla versione dei fattori e delle citochine di crescita, compreso VEGF-A, successivamente con conseguente assunzione dei neutrofili e dei monociti al sito della ferita via la segnalazione da VEGFR1. Ciò poi piombo a produzione di altre citochine, che insieme a TGF-β piastrina-derivato ed altri fattori del siero inducono l'espressione di VEGF-A dai keratinocytes al sito della ferita.

Gli studi hanno indicato che VEGF-A svolge un ruolo nel ciclo riproduttivo femminile, sia nelle ovaie che nell'endometrio, il rivestimento dell'utero. L'ormone luteinizzante (LH) sembra al regolatore chiave dell'angiogenesi nelle ovaie, mentre l'estrogeno ed il progesterone sembra influenzare l'espressione di VEGF-A nell'endometrio.

Che ruoli VEGF svolge nel cancro?

Gli studi hanno indicato che VEGF è espresso in un'ampia varietà di cancri - compreso cancro al seno, cancro colorettale, il cancro polmonare della piccolo-cella, il linfoma non-Hodgkin, il cancro cervicale, il carcinoma della prostata ed il tumore della tiroide. C'è stato ricerca sul usando gli inibitori di VEGF come opzioni di un trattamento di potenziale ed è stato indicato che è possibile che gli inibitori di VEGF potessero fermare la crescita e la metastasi del tumore.

L'angiogenesi è necessaria per la progressione del tumore e gli studi hanno rivelato che le celle del tumore producono VEGF e le celle endoteliali circostanti mostrano l'espressione aumentata dei ricevitori di VEGF. VEGF induce la formazione di organelli vesiculo-vascolari, che forma una matrice di sostegno che permette la crescita del tumore e delle celle endoteliali come pure l'invasione delle celle stromal nel tumore. Questa matrice di sostegno può più ulteriormente svilupparsi in uno stroma tumorale; ciò somiglia piuttosto al trattamento curativo della ferita e mentre i trattamenti in questione non sono esattamente gli stessi, ci sono similarità notevoli.

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Last Updated: Aug 13, 2019

Dr. Maho Yokoyama

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Dr. Maho Yokoyama

Dr. Maho Yokoyama is a researcher and science writer. She was awarded her Ph.D. from the University of Bath, UK, following a thesis in the field of Microbiology, where she applied functional genomics to Staphylococcus aureus . During her doctoral studies, Maho collaborated with other academics on several papers and even published some of her own work in peer-reviewed scientific journals. She also presented her work at academic conferences around the world.

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