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Que é o papel do factor de crescimento Endothelial vascular?

A formação de vasos sanguíneos novos pode ser dividida em dois processos - vasculogenesis e angiogênese. Vasculogenesis representa a formação de vasos sanguíneos novos dos hemangioblasts durante a revelação embrionária, quando a angiogênese for a formação de ramos capilares novos dos vasos sanguíneos estabelecidos.

Faixa clara a:

Factor de crescimento endothelial vascular A (molécula de proteína de VEGF A). rendição 3D. Crédito de imagem: molekuul_be/Shutterstock
Factor de crescimento endothelial vascular A (molécula de proteína de VEGF A). rendição 3D. Crédito de imagem: molekuul_be/Shutterstock

Que é factor de crescimento Endothelial vascular?

O factor de crescimento Endothelial vascular, abreviado como VEGF, representa uma molécula da sinalização da proteína que jogue um papel crucial no vasculogenesis e na angiogênese.

Há cinco tipos diferentes de VEGF - VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, e factor de crescimento placental (PlGF).

VEGF-A, referido às vezes como VEGF, foi descoberto nos anos 80 por vários grupos de pesquisadores. VEGF-A é um único gene, mas é uma das proteínas de VEGF que existe nos secundário-tipos; isto ocorre devido à maneira que seu RNA de mensageiro (mRNA) é processado, e no caso de VEGF-A isto causa nove secundário-tipos.

Esta proteína é um “mitogen”, necessário para a sobrevivência de pilhas endothelial vasculares. VEGF-A, expressado em muitos órgãos e tecidos, igualmente permite o plasma e as proteínas contidos dentro do plasma para passar com a camada endothelial de vasos sanguíneos sem danificar a embarcação. Os ratos que faltam VEGF-A não sobrevivem, e exibem ao vasculature anormal; conseqüentemente, é provável que VEGF-A é essencial para a formação de vasos sanguíneos em fases iniciais de revelação embrionária.

VEGF-B é igualmente um gene que existe porque dois secundário-tipos da proteína - VEGF-B167 tem 167 ácidos aminados, quando VEGF-B186 tiver 186 ácidos aminados. VEGF-B167 é o secundário-tipo mais comum, e liga ao sulfato do heparan. Por outro lado, VEGF-B186 é uma proteína segregada que possa difundir in vivo, ao contrário de VEGF-B167. Quando o papel de VEGF-B não for claro, os estudos mostraram que está expressado durante a revelação embrionária, e estuda usando ratos sem função anormal mostrada VEFG-B do coração - indicando que é essencial para a função do coração.

VEGF-C pode actuar como um sinal em seus formulários não processados e processados, que ajuda a formar e manter o sistema linfático. O formulário não processado submete-se a um método de processamento complexo antes que se transforme o VEGF-C maduro. VEGF-C está expressado altamente no coração, nos ovário, na placenta, nos músculos esqueletais e no intestino delgado em seres humanos adultos, quando os níveis inferiores de VEGF-C forem considerados nos rins, nos pulmões, no pâncreas, na próstata, no baço e nos testículos. Os estudos nos ratos que faltam VEGF-C mostraram que não são viáveis, conseqüentemente VEGF-C é mais provável ser um factor de crescimento essencial. Outros estudos mostraram que VEGF-C está expressado nas regiões do embrião do rato onde as embarcações linfáticas brotam para formar as veias embrionárias.

VEGF-D é produzido em um formulário não processado, e como VEGF-C tem que submeter-se a um processamento complexo antes da maturação. É expressado altamente no tecido de pulmão, durante a revelação embrionária e nos adultos. VEGF-D está expressado igualmente altamente no coração, nos pulmões, nos músculos esqueletais, nos dois pontos e no intestino delgado, quando os níveis inferiores de VEGF-D forem considerados nos ovário, nos testículos, na próstata, no baço e no pâncreas. Ao contrário dos ratos negativos de VEGF-C, os ratos que faltam VEGF-D são viáveis;  daqui, é possível que as funções de VEGF-D podem ser executadas por outros factores de crescimento.

PlGF é um outro membro da família de VEGF com secundário-tipos múltiplos. Enquanto o nome implica, está expressado principalmente na placenta, mas é expressado igualmente no coração, nos músculos esqueletais, na pele e na retina; interessante, os ratos que faltam a mostra de PlGF reduziram o vascularization na retina de seus olhos, sugerindo a possibilidade que PlGF fosse importante na revelação do vasculature nos olhos. Deve-se igualmente notar que PlGF aumenta a sinalização de VEGF.

Há uns outros VEGF, VEGF-E, que é um factor produzido por um vírus. VEGF-E faz com que os vasos sanguíneos novos tornem-se na vista da infecção do parapoxvirus. VEGF-E igualmente tem a capacidade para fazer vasos sanguíneos mais permeáveis, aparentado a VEGF-A.

Como a produção de VEGF é provocada?

Os estudos mostraram que os vários factores e as hormonas de crescimento podem conduzir à produção de VEGF. Os exemplos incluem o factor-β do crescimento do tecido, o factor de crescimento epidérmico e o BB plaqueta-derivado do factor de crescimento; o factor de crescimento plaqueta-derivado foi mostrado para induzir a produção de VEGF-A das feridas, que incentivam a cura.

Cytokines - incluindo o α do factor de necrose de tumor (TNF-α) - foi mostrado igualmente para induzir a expressão de VEGF. TNF-α é um cytokine pro-inflamatório, e influencia a angiogênese induzindo a liberação das moléculas que, por sua vez, induzem a angiogênese (tal como VEGF-A e VEGF-C).

Um exemplo de uma hormona que induza a expressão de VEGF é hormona estrogénica. Mostrou-se que hormonas estrogénicas não somente para aumentar a transcrição de VEGF-A, mas para fazer igualmente VEGF-A mRNA mais estável, significando que mais proteína de VEGF-A estaria traduzida.

Além disso, a hipóxia (ou uma falta do oxigênio) induzem a expressão de determinados genes, tais como VEGF. Os genes que são activados pela hipóxia têm o que é denominado da “um elemento da resposta hipóxia”, e neste elemento de VEGF-A residem na região do promotor do gene.  Estes elementos da resposta da hipóxia actuam como locais obrigatórios para “o factor induzido hipóxia”, ou HIF, que é um complexo da proteína que actue como um factor da transcrição feito de HIF-1α e de HIF-1β. O heterodimer acima mencionado é estabilizado pela hipóxia porque conduz a uma diminuição no prolyl e asparaginly no hydroxylation de HIF1-α. Isto conduz subseqüentemente a HIF que pode actuar como um factor da transcrição, e aumentando a expressão dos genes que incluem VEGF-A, VEGF-C e PlGF.

Como VEGF estimula o crescimento de vasos sanguíneos novos?

VEGF contem uma seqüência do sinal que seja fendida enquanto VEGF é feito. Há três receptors da quinase da proteína-tirosina para VEGF - VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3. Algumas das proteínas de VEGF podem igualmente ligar ao sulfato do heparan os glycans, que são encontrados na membrana de plasma, assim como na matriz extracelular.

VEGFR1, encontrado em pilhas endothelial, liga VEGF-A, VEGF-B e PlGF, e sua activação conduz aos resultados diferentes segundo a fase da revelação e o lugar do receptor. VEGFR1 liga mais fortemente a VEGF-A quando comparado a VEGFR2, mas sua actividade da quinase da tirosina é mais fraca comparada a VEGFR2. A activação de VEGFR1 não conduz directamente à proliferação; contudo, conduz à expressão aumentada do tipo do urokinase de activador plasminogen, assim como do activador plasminogen inhibitor-1 das pilhas endothelial; estes são envolvidos na degradação da migração extracelular da matriz e da pilha.

VEGFR2 liga secundário-tipos menores de VEGF-A, de VEGF-C maduro, de VEGF-D maduro e de VEGF-E. Sinalizar deste receptor é a maneira preliminar em que a migração, a proliferação e a sobrevivência endothelial da pilha são negociadas, e é igualmente responsável para a permeabilidade vascular aumentada. Os estudos mostraram que VEGFR2 é essencial para a revelação apropriada do sistema vascular, enquanto os estudos animais mostraram que os embriões que faltam VEGFR2 não são viáveis, e mostra que a diferenciação da formação endothelial das pilhas ou do vaso sanguíneo não ocorreu. A activação de VEGFR2 conduz à produção de factor deactivação das pilhas endothelial, e esta actua para promover a divisão de pilha e a permeabilidade vascular da migração assim como do aumento.

VEGFR3 liga VEGF-C e VEGF-D, e é encontrado em pilhas endothelial linfáticas. A activação de VEGFR3 foi mostrada para conduzir a sua associação com Shc e proteína do adaptador. Sinalizar de VEGFR3 foi mostrada para jogar um papel na angiogênese e no lymphangiongenesis (isto é a formação de embarcações de linfa) nos adultos, assim como ser importante para a remodelação do plexo capilar preliminar no embrião.

Que são os papéis normais de VEGF?

Como mencionado acima, VEGF joga um papel na revelação das embarcações durante a revelação embrionária. Os estudos mostraram que um inclinação de concentração de VEGF está exigido para a revelação do sistema cardiovascular, e sua diminuição conduz à revelação potencial letal do sistema cardiovascular. Os receptors de VEGF são igualmente críticos para a angiogênese apropriada, e os defeitos podem igualmente conduzir às anomalias letais.

Nos adultos, a angiogênese mantem não somente o sangue e as embarcações de linfa, mas é envolvida igualmente dentro ciclo reprodutivo cura e fêmea. Conseqüentemente, sua estimulação pode ser benéfica em várias indicações (tais como a doença arterial periférica e a doença cardíaca isquêmica).

As feridas conduzem à activação da plaqueta, que inicia a cascata da coagulação de sangue para parar o sangramento. Isto igualmente conduz à liberação de factores de crescimento e de cytokines, incluindo VEGF-A, subseqüentemente tendo por resultado o recrutamento dos neutrófilo e dos monocytes ao local esbaforido através da sinalização de VEGFR1. Isto conduz então à produção de outros cytokines, que junto com TGF-β plaqueta-derivado e outros factores do soro induzem a expressão de VEGF-A dos keratinocytes no local esbaforido.

Os estudos mostraram que VEGF-A joga um papel no ciclo reprodutivo fêmea, nos ovário e no endométrio, o forro do ventre. A hormona de Luteinizing (LH) parece ao regulador chave da angiogênese nos ovário, quando a hormona estrogénica e a progesterona parecerem influenciar a expressão de VEGF-A no endométrio.

Que papéis VEGF joga no cancro?

Os estudos mostraram que VEGF está expressado em uma grande variedade de cancros - incluir o cancro da mama, o cancro colorectal, o cancro de câncer pulmonar da pequeno-pilha, de linfoma non-Hodgkin, de cancro do colo do útero, de cancro da próstata e de tiróide. Houve uma pesquisa em usar inibidores de VEGF como opções de um tratamento do potencial, e mostrou-se que é possível que os inibidores de VEGF podem parar o crescimento e a metástase do tumor.

A angiogênese é necessária para a progressão do tumor, e os estudos revelaram que as pilhas do tumor produzem VEGF e as pilhas endothelial circunvizinhas mostram a expressão aumentada dos receptors de VEGF. VEGF induz a formação de organelles vesiculo-vasculares, que forma uma matriz do apoio que permita o crescimento do tumor e de pilhas endothelial, assim como a invasão de pilhas stromal no tumor. Esta matriz do apoio pode mais tornar-se um estroma tumoral; isto assemelha-se um tanto ao processo de cicatrização esbaforido, e quando os processos envolvidos não forem exactamente os mesmos, há umas similaridades impressionantes.

Fontes

Further Reading

Last Updated: Aug 13, 2019

Dr. Maho Yokoyama

Written by

Dr. Maho Yokoyama

Dr. Maho Yokoyama is a researcher and science writer. She was awarded her Ph.D. from the University of Bath, UK, following a thesis in the field of Microbiology, where she applied functional genomics to Staphylococcus aureus . During her doctoral studies, Maho collaborated with other academics on several papers and even published some of her own work in peer-reviewed scientific journals. She also presented her work at academic conferences around the world.

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