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¿Cuál es el papel del factor de incremento endotelial vascular?

La formación de nuevos vasos sanguíneos se puede dividir en dos procesos - vasculogenesis y angiogenesis. Vasculogenesis representa la formación de nuevos vasos sanguíneos de hemangioblasts durante el revelado embrionario, mientras que el angiogenesis es la formación de nuevos brazos capilares de los vasos sanguíneos establecidos.

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Factor de incremento endotelial vascular A (molécula de proteína de VEGF A). representación 3D. Haber de imagen: molekuul_be/Shutterstock
Factor de incremento endotelial vascular A (molécula de proteína de VEGF A). representación 3D. Haber de imagen: molekuul_be/Shutterstock

¿Cuál es factor de incremento endotelial vascular?

El factor de incremento endotelial vascular, abreviado como VEGF, representa una molécula de la transmisión de señales de la proteína que desempeñe un papel crucial en vasculogenesis y angiogenesis.

Hay cinco diversos tipos de VEGF - VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, y factor de incremento placentario (PlGF).

VEGF-A, designado a veces VEGF, fue descubierto en los años 80 por los diversos grupos de investigadores. VEGF-A es un único gen, pero es una de las proteínas de VEGF que existe en subtipos; esto ocurre debido a la manera que su ARN de mensajero (mRNA) se tramita, y en el caso de VEGF-A esto da lugar a nueve subtipos.

Esta proteína es un “mitógeno”, necesario para la supervivencia de células endoteliales vasculares. VEGF-A, expresado en muchos órganos y tejidos, también permite el plasma y las proteínas contenidas dentro del plasma para pasar con la capa endotelial de vasos sanguíneos sin el daño del buque. Los ratones que faltan VEGF-A no sobreviven, y exhiben vasculatura anormal; por lo tanto, es probable que VEGF-A sea esencial para la formación de vasos sanguíneos en los primeros tiempos del revelado embrionario.

VEGF-B es también un gen que existe como dos subtipos de la proteína - VEGF-B167 tiene 167 aminoácidos, mientras que VEGF-B186 tiene 186 aminoácidos. VEGF-B167 es el subtipo más común, y ata al sulfato del heparan. Por otra parte, VEGF-B186 es una proteína secretada que puede difundir in vivo, a diferencia de VEGF-B167. Mientras que el papel de VEGF-B no está sin obstrucción, los estudios han mostrado que está expresado durante el revelado embrionario, y estudia con ratones sin la función anormal mostrada VEFG-B del corazón - indicando que es esencial para la función del corazón.

VEGF-C puede actuar como señal en sus formas sin procesar y tramitadas, que ayuda a formar y a mantener el sistema linfático. La forma sin procesar experimenta un método de tramitación complejo antes de que se convierta en el VEGF-C maduro. VEGF-C se expresa altamente en el corazón, los ovarios, la placenta, los músculos esqueléticos y el intestino delgado en seres humanos adultos, mientras que los niveles inferiores de VEGF-C se consideran en los riñones, los pulmones, el páncreas, la próstata, el bazo y los testículos. Los estudios en los ratones que faltaban VEGF-C han mostrado que no son viables, por lo tanto VEGF-C es más probable ser un factor de incremento esencial. Otros estudios han mostrado que VEGF-C está expresado en las regiones del embrión del ratón donde los buques linfáticos brotan para formar las venas embrionarias.

VEGF-D se produce en una forma sin procesar, y como VEGF-C tiene que experimentar un tramitación complejo antes de la maduración. Se expresa altamente en tejido pulmonar, durante el revelado embrionario y en adultos. VEGF-D también se expresa altamente en el corazón, los pulmones, los músculos esqueléticos, el colon y el intestino delgado, mientras que los niveles inferiores de VEGF-D se consideran en los ovarios, los testículos, la próstata, el bazo y el páncreas. A diferencia de ratones negativos de VEGF-C, los ratones que faltan VEGF-D son viables;  por lo tanto, es posible que las funciones de VEGF-D se pueden realizar por otros factores de incremento.

PlGF es otra pieza de la familia de VEGF con subtipos múltiples. Mientras que el nombre implica, se expresa principal en la placenta, pero también se expresa en el corazón, los músculos esqueléticos, la piel y la retina; interesante, los ratones que faltaban la demostración de PlGF redujeron el vascularization en la retina de sus aros, sugiriendo la posibilidad que PlGF sea importante en el revelado de la vasculatura en los aros. Debe también ser observado que PlGF aumenta la transmisión de señales de VEGF.

Hay otros VEGF, VEGF-E, que es un factor producido por un virus. VEGF-E hace los nuevos vasos sanguíneos convertirse en la mira de la infección del parapoxvirus. VEGF-E también tiene la capacidad de hacer los vasos sanguíneos más permeables, relacionado con VEGF-A.

¿Cómo se acciona la producción de VEGF?

Los estudios han mostrado que los diversos factores y las hormonas de incremento pueden llevar a la producción de VEGF. Los ejemplos incluyen factor-β del incremento del tejido, factor de incremento epidérmico y BB plaqueta-derivado del factor de incremento; el factor de incremento plaqueta-derivado fue mostrado para inducir la producción de VEGF-A de las heridas, que animan la cura.

Cytokines - incluyendo el α del factor de necrosis de tumor (TNF-α) - también se ha mostrado para inducir la expresión de VEGF. TNF-α es un cytokine favorable-inflamatorio, e influencia angiogenesis induciendo la baja de las moléculas que, a su vez, inducen angiogenesis (tal como VEGF-A y VEGF-C).

Un ejemplo de una hormona que induzca la expresión de VEGF es estrógeno. Se ha mostrado que los estrógenos no sólo aumentan la transcripción de VEGF-A, pero también hace VEGF-A mRNA más estable, significando que más proteína de VEGF-A sería traducida.

Además, la hipoxia (o una falta de oxígeno) induce la expresión de ciertos genes, tales como VEGF. Los genes que son activados por la hipoxia tienen qué se llama “un elemento de la reacción de la hipoxia”, y en este elemento de VEGF-A residen en la región del promotor del gen.  Estos elementos de la reacción de la hipoxia actúan como los puntos de enlace para “el factor inducido hipoxia”, o HIF, que es un complejo de la proteína que actúa como factor de la transcripción hecho de HIF-1α y de HIF-1β. El heterodimer ya mencionado es estabilizado por la hipoxia porque lleva a una disminución del prolyl y asparaginly de la hidroxilación de HIF1-α. Esto lleva posteriormente a HIF que puede actuar como factor de la transcripción, y aumentando la expresión de genes incluyendo VEGF-A, VEGF-C y PlGF.

¿Cómo VEGF estimula el incremento de los nuevos vasos sanguíneos?

VEGF contiene una serie de la señal se hienda que mientras que se hace VEGF. Hay tres receptores de la cinasa de la proteína-tirosina para VEGF - VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3. Algunas de las proteínas de VEGF pueden también atar al sulfato del heparan los glycans, que se encuentran en la membrana de plasma, así como en la matriz extracelular.

VEGFR1, encontrado en las células endoteliales, ata VEGF-A, VEGF-B y PlGF, y su activación lleva a diversos resultados dependiendo del escenario del revelado y de la situación del receptor. VEGFR1 ata más fuertemente a VEGF-A cuando está comparado a VEGFR2, pero su actividad de la cinasa de la tirosina es más débil comparada a VEGFR2. La activación de VEGFR1 no lleva directamente a la proliferación; sin embargo, lleva a la expresión creciente del tipo del urokinase de activador plasminógeno, así como del activador plasminógeno inhibitor-1 de las células endoteliales; éstos están implicados en la degradación de la migración extracelular de la matriz y de la célula.

VEGFR2 ata subtipos más pequeños de VEGF-A, de VEGF-C maduro, de VEGF-D maduro y de VEGF-E. La transmisión de señales de este receptor es la manera primaria de la cual se media la migración, la proliferación y la supervivencia endoteliales de la célula, y es también responsable de permeabilidad vascular creciente. Los estudios han mostrado que VEGFR2 es esencial para el revelado apropiado del sistema vascular, mientras que los estudios animales han mostrado que los embriones que faltan VEGFR2 no son viables, y muestra que no ha ocurrido la diferenciación de la formación endotelial de las células o del vaso sanguíneo. La activación de VEGFR2 lleva a la producción de factor plaqueta-que activa de las células endoteliales, y ésta actúa para ascender permeabilidad vascular de la división celular y de la migración así como del aumento.

VEGFR3 ata VEGF-C y VEGF-D, y se encuentra en células endoteliales linfáticas. La activación de VEGFR3 se ha mostrado para llevar a su asociación con Shc y la proteína del adaptador. La transmisión de señales de VEGFR3 se ha mostrado para desempeñar un papel en el angiogenesis y el lymphangiongenesis (es decir la formación de los buques de linfa) en adultos, así como para ser importante para el remodelado del plexo capilar primario en el embrión.

¿Cuáles son el papeles normal de VEGF?

Como se mencionó anteriormente, VEGF desempeña un papel en el revelado de buques durante el revelado embrionario. Los estudios han mostrado que un gradiente de concentración de VEGF está requerido para el revelado del sistema cardiovascular, y su disminución lleve al subdesarrollo potencialmente mortífero del sistema cardiovascular. Los receptores de VEGF son también críticos para el angiogenesis apropiado, y los defectos pueden también llevar a las anormalidades mortíferas.

En adultos, el angiogenesis no sólo mantiene sangre y los buques de linfa, pero también está implicado hacia adentro ciclo reproductivo curativo y femenino. Por lo tanto, su estímulo puede ser beneficioso en diversas indicaciones (tales como enfermedad arterial periférica y enfermedad cardíaca isquémica).

Las heridas llevan a la activación de la plaqueta, que inicia la cascada de la coagulación de la sangre para parar el corrimiento. Esto también lleva a la baja de los factores de incremento y de los cytokines, incluyendo VEGF-A, posteriormente dando por resultado el reclutamiento de neutrófilos y de monocitos al sitio de la herida vía la transmisión de señales de VEGFR1. Esto entonces lleva a la producción de otros cytokines, que así como TGF-β plaqueta-derivado y otros factores del suero inducen la expresión de VEGF-A de los keratinocytes en el sitio de la herida.

Los estudios han mostrado que VEGF-A desempeña un papel en el ciclo reproductivo femenino, en los ovarios y el endometrio, el guarnición de la matriz. La hormona de Luteinizing (LH) parece al regulador dominante del angiogenesis en los ovarios, mientras que el estrógeno y la progesterona parece influenciar la expresión de VEGF-A en el endometrio.

¿Qué papeles VEGF desempeña en cáncer?

Los estudios han mostrado que VEGF está expresado en una amplia variedad de cánceres - incluyendo cáncer de pecho, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de la pequeño-célula, linfoma non-Hodgkin, cáncer de cuello del útero, cáncer de próstata y cáncer de tiroides. Ha habido investigación en usar los inhibidores de VEGF como opciones de un tratamiento del potencial, y se ha mostrado que es posible que los inhibidores de VEGF pueden parar incremento y la metástasis del tumor.

El Angiogenesis es necesario para la progresión del tumor, y los estudios han revelado que las células del tumor producen VEGF y las células endoteliales circundantes muestran la expresión creciente de los receptores de VEGF. VEGF induce la formación de organelos vesiculo-vasculares, que forma una matriz del apoyo que permita el incremento del tumor y de células endoteliales, así como la invasión de células stromal en el tumor. Esta matriz del apoyo puede convertirse más lejos en un tejido conectador tumoral; esto se asemeja algo al proceso curativo de la herida, y mientras que los procesos implicados no son exactamente lo mismo, hay semejanzas llamativas.

Fuentes

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Last Updated: Aug 13, 2019

Dr. Maho Yokoyama

Written by

Dr. Maho Yokoyama

Dr. Maho Yokoyama is a researcher and science writer. She was awarded her Ph.D. from the University of Bath, UK, following a thesis in the field of Microbiology, where she applied functional genomics to Staphylococcus aureus . During her doctoral studies, Maho collaborated with other academics on several papers and even published some of her own work in peer-reviewed scientific journals. She also presented her work at academic conferences around the world.

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