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Quelles sont les lignées cellulaires isogènes ?

Des lignées cellulaires sont constituées des cellules qui peuvent se développer indéfiniment si les bonnes conditions sont réunies, et ceux-ci peuvent être des sources variées. Ces lignées cellulaires sont très utilisées dans le laboratoire, d'étudier le cancer à vérifier des demandes de règlement nouvelles potentielles.

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Toutes les cellules sont-elles les mêmes ?

Isogène se rapporte à une population avec les gènes essentiellement identiques. Il y a des techniques procurables qui peuvent modifier l'ADN des cellules, et ceci peut alors être employé comme modèle de la maladie. Par exemple, les cellules cancéreuses ont souvent des changements de leur ADN, et ceci peut être copié ainsi dans une lignée cellulaire isogène.

Pouvoir modifier l'ADN signifie qu'il est possible d'avoir deux lignées cellulaires isogènes : un avec les modifications a associé au développement du cancer, et l'autre sans ceux change. Ceci facilite des comparaisons, car il peut être difficile de trouver les cellules relatives qui expriment des gènes de la même manière.

Comment sont-ils employés ?

Expression du gène de réglementation dans les lignées cellulaires

Liu et Cie. ont conçu un système où des facteurs de transcription de protéine à doigt de zinc spécifiques aux gènes d'intérêt ont été employés pour induire l'expression du gène en cellules cibles. Ce système a la spécificité élevée, ainsi la probabilité d'autres gènes affecté par le facteur de transcription de protéine à doigt de zinc est inférieure. L'expression du facteur de transcription de protéine à doigt de zinc peut également être rendue inductible, de sorte qu'il soit possible de régler quand le gène d'intérêt est activé.

Les auteurs ont visé le récepteur hormonal parathyroïde humain 1 (PTHR1), qui est un récepteur protéine-accouplé par G qui a un rôle dans l'homéostasie et le métabolisme osseux de calcium. Un facteur de transcription de protéine à doigt de zinc qui vise PTHR1 a été recensé, et employé pour induire son expression en cellules HEK293, qui n'expriment pas normalement PTHR1.

Quand le facteur de transcription de protéine à doigt de zinc était induit, les cellules HEK293 ont commencé à exprimer PTHR1. L'activité du PTHR1 exprimé a été confirmée par augmentation aux niveaux du camp produits par les cellules. Les auteurs ont alors employé les ligands PTHR1 connus, et ceci a mené à la réduction des niveaux de camp, de ce fait prouvant que son fonctionnement était réduit. Les auteurs ont conclu que cette approche peut être employée pour étudier des effets des composés thérapeutiques potentiels sur des gènes cibles.

Étude du déficit de réglage de mésappariement d'ADN

Les erreurs pendant la réplication de l'ADN peuvent mener aux changements de l'ADN, y compris les mésappariements de base uniques, la modification de base, et les petites boucles de mise en place-omission. Pour contrecarrer les affects de ces erreurs, les systèmes de réglage de mésappariement d'ADN existe en ces cellules. Cependant, ces systèmes de réglage de mésappariement d'ADN peuvent devenir défectueux, permettant ceux-ci à des modifications d'ADN de persister et mener potentiellement au cancer. En fait, on l'estime que jusqu'à 20% de tumeurs et de cancers hématologiques solides ont des déficits de système de réglage de mésappariement d'ADN.

Bailis et Cie. ont dérivé un système isogène de lignée cellulaire pour vérifier le déficit des systèmes de réglage de mésappariement d'ADN. Dans l'étude, les auteurs avaient l'habitude l'ARN court inductible d'épingle à cheveux (ARNsh) pour éviter l'expression du gène MLH1, un gène qui fait partie du système de réglage de mésappariement d'ADN. Ici, quand l'ARNsh est induit, ceci évite l'expression de MLH1, de ce fait l'inactivant. Car l'ARNsh est inductible, ceci a donné aux auteurs l'opportunité d'étudier des différences vues quand MLH1 était comparé actif à quand il était inactif.

Une modification les auteurs observés était l'admission de l'instabilité de microsatellite en cellules quand MLH1 était inactif. L'instabilité de microsatellite est un autre changement d'ADN, où des séquences de nucléotides répétées sont gagnées ou détruites, et les auteurs ont observé 1-3 commandes des vitesses de nucléotide à la répétition de la mononucléotide BAT-26. Cependant, ceci n'a pas changé la configuration globale d'expression du gène dans les lignées cellulaires.

Découverte prévisionnelle de biomarqueur de cancer

Dans la biologie de cancer, les biomarqueurs prévisionnels fournissent des informations sur l'effet de la demande de règlement. Haagensen et Cie. ont utilisé les lignées cellulaires isogènes pour chercher des biomarqueurs prévisionnels potentiels en réponse à quatre médicaments thérapeutiques.

Les auteurs ont constaté que la réaction a varié selon la façon dont les cellules ont été cultivées. Par exemple, dans la 2D culture ils ont constaté que les cellules de KRAS+/- et de PIK3CA+/- étaient plus sensibles aux inhibiteurs de MEK comparés à leurs cellules parentales isogènes ou à d'autres mutants. Cependant, dans 3D un système les xénogreffes de KRASG13D/- et de PIK3CAE545K/- étaient sensibles à un des inhibiteurs de MEK, mais les « tumeurs » dérivées des cellules parentales n'étaient pas sensibles du tout.

Ceci prouve que, en employant les lignées cellulaires isogènes, la réaction aux inhibiteurs de MEK sont non seulement influencées par des mutations dans KRAS et PIK3CA, mais également par la façon dont ces cellules sont développées.

Sources

sciencedirect.com. Lignées cellulaires https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/cell-lines

Gillet, J. - P. et autres (2013) la pertinence clinique des lignées cellulaires de cancer. Tourillon de l'Institut national du cancer https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3691946/

merriam-webster.com. https://www.merriam-webster.com/dictionary/isogenic isogène

amsbio.com. Lignées cellulaires isogènes http://www.amsbio.com/isogenic-cell-lines.aspx

Liu, 2005) lignées cellulaires humaines isogènes de P. - Q. et autres (pour la découverte de médicaments : Règlement d'expression de gène cible par des facteurs conçus de transcription de protéine à doigt de zinc. Tourillon de https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/1087057104272663 examinant biomoléculaire

Bailis, J.M. et autres (2013) un système inductible et isogène de lignée cellulaire de cancer pour viser la condition du déficit de réglage de mésappariement. PLOS un journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0078726

Oldenhuis, 2008) pronostics de C.N. et autres (contre la valeur prévisionnelle des biomarqueurs en oncologie. Tourillon européen de cancer https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18396036

Haagensen, 2016) utilisations précliniques d'E.J. et autres (des lignées cellulaires et des tumeurs isogènes in vitro et in vivo pour la découverte prévisionnelle de biomarqueur ; le choc état de KRAS et de PI3KCA de mutation sur l'activité d'inhibiteur de MEK est la personne à charge modèle. Tourillon européen de cancer https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959804915011569

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Last Updated: Mar 11, 2020

Dr. Maho Yokoyama

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Dr. Maho Yokoyama

Dr. Maho Yokoyama is a researcher and science writer. She was awarded her Ph.D. from the University of Bath, UK, following a thesis in the field of Microbiology, where she applied functional genomics to Staphylococcus aureus . During her doctoral studies, Maho collaborated with other academics on several papers and even published some of her own work in peer-reviewed scientific journals. She also presented her work at academic conferences around the world.

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