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Que são Morpholinos?

Um morpholino é uma molécula sintética do oligómero que contenha bases do ADN em uma espinha dorsal da morfolina do metileno, daqui a convenção de nomeação: oligómero da morfolina.

genéticaCrédito de imagem: Foto de Phonlamai/Shutterstock.com

São usados na pesquisa biológica para alterar ou eliminar in vitro a expressão de um gene, foi aplicada embora igualmente in vivo pela alteração da molécula para permitir a melhor penetração da membrana de pilha.

Morpholinos foi utilizado para gerar os modelos novos dos espécimes do KO do gene e desse modo da pilha e do animal do produto que permitem a função específica dos genes e as proteínas a ser investigados, e droga altamente personalizada que testa para ser executado. Adicionalmente, os morpholinos podem jogar um papel terapêutico in vivo directamente visando e eliminando RNA vírus-associado, ou alternativamente moderando pilha RNA-relacionada que sinaliza e que promove respostas imunes para os micróbios patogénicos e o cancro.

Estrutura molecular de Morpholino

Morpholinos é geralmente 25 bases por muito tempo e liga ao ssDNA ou ao RNA complementar no cytosol. Desta maneira, a expressão da proteína pode ser alterada em uma pilha visando a seqüência mRNA ou pre-mRNA relevante.

Ligando ao 5' - a extremidade do mRNA impede a tradução completamente enquanto o complexo pode já não incorporar os complexos da proteína que iniciam o processo, quando visar o morpholino para ligar com meados de-seqüência pre-mRNA puder obstruir um número realçadores ou de silenciadores da tala, encurtando ou alongando o comprimento do mRNA traduzido, respectivamente, e tendo por resultado a expressão de proteínas alteradas.

Muitas outras interacções que dependem do processamento do ADN ou o RNA pela maquinaria celular no citoplasma pode ser obstruído usando morpholinos, e os pesquisadores utilizaram-nos para alterar a expressão genética das pilhas que originam de uma vasta gama de fontes, do ser humano às bactérias.

RNA: As ligações do RNA são tipicamente mais fortes do que o morpholino: O RNA liga-se, e assim o dsRNA é difícil de interromper usando morpholinos. Contudo, o mRNA único-é encalhado na maior parte, e ao formar dado laços ou as estruturas circulares contêm geralmente suficientes regiões único-encalhadas para permitir que os morpholinos penetrem.

Enquanto os morpholinos utilizam grupos do phosphorodiamidate para ligar a espinha dorsal do monómero da morfolina são uncharged no pH fisiológico, ao contrário do ADN, que utiliza grupos do fosfato. São solúveis e estáveis na água pura, quando outras costas dobro-encalhadas do ácido nucleico repelirem um outro devido às como-cargas das costas.

A afinidade dos morpholinos para o ssDNA ou o RNA é aumentada desse modo, ao igualmente eliminar a afinidade electrostática para outras proteínas. Estes ambos asseguram-se de que os morpholinos não estejam neutralizados pela conjugação com proteínas de circulação tais como a albumina de soro humana, e que as proteínas e as enzimas ácido-obrigatórias nucleicas da tradução são incapazes de alinhar e interagir correctamente com a costa do ácido nucleico, porque este processo confia na carga actual na espinha dorsal do fosfato de ácidos nucleicos endógenos.

Ao contrário de alguns outros oligos antisentido que são empregados para o gene que silencia como o RNA de interferência curto, que conduz à degradação enzimático do alvo mRNA, dos morpholinos tradução do bloco simplesmente sem destruir o mRNA. Alternativamente, os morpholinos podem igualmente inibir a actividade do mRNA ligando no local usual do alvo do mRNA, actuando como uma molécula do concorrente, ou podem de outra maneira alterar a função da pilha em maneiras subtis mas impactful. Por exemplo, visar o morpholino para obstruir o local activo de uma enzima pode aumentar ou inibir aspectos numerosos da função e da produção da pilha.

What are Morpholinos

Vivo-morpholinos

A natureza hidrófila da molécula necessita o microinjection ou tácticas similares para introduzir a droga no citoplasma, e esta estêve conseguida nos zygotes para alterar genetically zebrafish, ratos, e um número outros de animal de laboratório comuns quando estiverem na fase da único-pilha.

Enquanto os morpholinos são injectados nesta fase a concentração total da molécula no organismo diminui como o embrião cresce e aumentos no volume, um efeito que seja agravado menos nos embriões que crescem incluidos dentro dos ovos e assim não mudam seu volume total ou não se reunem até que choquem.

Por este motivo, os peixes e as rãs são empregados frequentemente em estudos do morpholino, porque o microinjection no ovo em fases desenvolventes adiantadas se assegura de que a concentração total de morpholino permaneça constante durante todo a revelação. Os cocktail dos morpholinos podem ser usados para afectar simultaneamente alvos múltiplos do RNA, a fim amplificar synergistically a força de bater para fora um único gene ou produzir espécimes do multi-gene-KO, ou ambos.

Aplicar morpholinos aos organismos adultos é difícil devido às propriedades penetrantes farmacocinéticos deficientes da membrana do perfil e de pilha da molécula. O uso dos morpholinos foi conseguido in vivo pela conjugação com peptides pilha-penetrantes ou outras moléculas que carregam um hidrofóbica e/ou positivamente - carácter cobrado, permitindo que melhorem a cruz a membrana de pilha. A escolha de objectivos viral do RNA foi realizada igualmente para morpholinos, e os estudos do passado demonstraram o valor clínico potencial da terapia de vivo-morpholino contra a dengue, o Ebola, o Nilo ocidental, e os vírus do SARS nos modelos animais.

Os interesses da toxicidade da não-especificidade e resultar foram levantados em relação ao uso de vivo-morpholinos. Quando a especificidade da seqüência do ácido nucleico para seu sócio conjugado for muito alta, existe seqüências similares ou idênticas dentro das costas do RNA do não-alvo que o vivo-morpholino pode encontrar e desse modo induzir mudanças funcionais sem intenção ao sistema. A maioria de estudos, contudo, relatam que muito poucos efeitos secundários e baixa toxicidade da maioria de vivo-morpholinos empregaram.

Em um exemplo extremo, um estudo publicado por Ferguson e outros (2014) descreve os resultados catastróficos de um cocktail de vivo-morpholino aplicado aos ratos, onde os morpholinos dendrimer-revestidos se submeteram à hibridação um com o outro e se criaram a positivamente - a espécie cobrada que circulou no sangue e conduziu à coagulação e à morte quase imediatas de sangue.

Em todo caso, o valor do uso cauteloso dos morpholinos para fins de investigação está crescendo com tempo enquanto as aplicações variadas da tecnologia se tornam realizadas. Adicionalmente, a outra tecnologia deedição tal como CRISPR foi e será utilizada cada vez mais em tandem, reservando alteração in vivo mais controlada e mais caro do gene in vitro e.   

Fontes

Further Reading

Last Updated: Apr 12, 2021

Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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