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¿Cuáles son Morpholinos?

Un morpholino es una molécula sintetizada del oligómero que contiene bases de la DNA en una espina dorsal de la morfolina del metileno, por lo tanto el convenio de nombramiento: oligómero de la morfolina.

ingeniería genéticaHaber de imagen: Foto/Shutterstock.com de Phonlamai

Se utilizan en la investigación biológica para modificarse o eliminar la expresión de un gen in vitro, aunque también ha sido aplicada in vivo por la modificación de la molécula para permitir una mejor penetración de la membrana celular.

Morpholinos se ha utilizado para generar los modelos nuevos knockout de los especímenes del gen y de tal modo de la célula y del animal de la producción que permiten la función específica de los genes y las proteínas que se investigarán, y droga altamente modificada para requisitos particulares que probaba para ser realizado. Además, los morpholinos pueden desempeñar un papel terapéutico in vivo directamente apuntando y eliminando el ARN virus-asociado, o alternativamente moderando la célula ARN-relacionada que hace señales y que asciende inmunorespuestas hacia patógeno y cáncer.

Estructura molecular de Morpholino

Morpholinos es generalmente 25 bases de largo y ata al ssDNA o al ARN complementario en el cytosol. De esta manera, la expresión de la proteína se puede alterar en una célula apuntando la serie relevante mRNA o pre-mRNA.

Atando al 5' - el extremo del mRNA previene la traslación totalmente mientras que el complejo puede incorporar no más los complejos de la proteína que inician el proceso, mientras que el alcance del morpholino para atar con la mediados de-serie pre-mRNA puede cegar varios reforzadores o silenciadores del empalme, acortando o alargando el largo del mRNA traducido, respectivamente, y dando por resultado la expresión de proteínas modificadas.

Muchas otras acciones recíprocas que dependen del tramitación de la DNA o el ARN por la maquinaria celular en el citoplasma se puede cegar usando morpholinos, y los investigadores los han utilizado para modificar la expresión génica de las células que originaban de una amplia gama de fuentes, del ser humano a las bacterias.

ARN: Las ligazones del ARN son típicamente más fuertes que morpholino: El ARN pega, y el dsRNA es así difícil de romper usando morpholinos. Sin embargo, el mRNA es sobre todo de una sola fila, y al formar colocado o las estructuras circulares contienen generalmente suficientes regiones de una sola fila para permitir que los morpholinos impongan.

Mientras que los morpholinos utilizan grupos del phosphorodiamidate para conectar la espina dorsal del monómero de la morfolina son uncharged en el pH fisiológico, a diferencia de la DNA, que utiliza grupos del fosfato. Son solubles y estables en agua pura, mientras que otros cabos doble-trenzados del ácido nucléico repelen uno otro debido a las como-cargas de los cabos.

La afinidad de morpholinos hacia ssDNA o ARN se aumenta de este modo, mientras que también elimina afinidad electroestática hacia otras proteínas. Estos ambos se aseguran de que los morpholinos no sean desactivados por la conjugación con las proteínas de circulación tales como albúmina de suero humana, y de que las proteínas y las enzimas ácido-obligatorias nucléicas de la traslación no pueden alinear y obrar recíprocamente correctamente con el cabo del ácido nucléico, pues este proceso confía en la carga presente en la espina dorsal del fosfato de ácidos nucléicos endógenos.

A diferencia de algunos otros oligos antisentido que se emplean para el gen que impone silencio por ejemplo el ARN de interferencia corto, que da lugar a la degradación enzimática del objetivo mRNA, de los morpholinos traslación de la cuadra simple sin la destrucción del mRNA. Alternativamente, los morpholinos pueden también inhibir actividad del mRNA atando en el sitio usual del objetivo del mRNA, actuando como molécula del competidor, o pueden alterar de otra manera la función de la célula de maneras sutiles pero impactful. Por ejemplo, el alcance del morpholino para cegar el sitio activo de una enzima puede aumentar o inhibir aspectos numerosos de la función y de la producción de la célula.

What are Morpholinos

Vivo-morpholinos

La naturaleza hidrofílica de la molécula necesita el microinjection o la táctica similar para introducir la droga en el citoplasma, y ésta se ha logrado en zygotes genético para modificar zebrafish, ratones, y varios otros animales de laboratorio comunes mientras que están en el escenario unicelular.

Mientras que los morpholinos se inyectan en esta etapa la concentración total de la molécula en el organismo disminuye como el embrión crece y los aumentos en volumen, un efecto que se exacerbe menos en los embriones que crecen cubiertos dentro de los huevos y no cambian así su volumen total o no se forman hasta que tramen.

Por este motivo, los pescados y las ranas se emplean a menudo en estudios del morpholino, pues el microinjection en el huevo en los escenarios de desarrollo tempranos se asegura de que la concentración total de morpholino siga siendo constante en el revelado. Los cócteles de morpholinos se pueden utilizar para afectar a objetivos múltiples del ARN simultáneamente, para amplificar sinérgico la fuerza de eliminar un único gen o producir especímenes del multi-gen-golpe de gracia, o ambas.

La aplicación de morpholinos a los organismos adultos es difícil debido al perfil farmacocinético pobre y a las propiedades penetrantes de la membrana celular de la molécula. In vivo el uso de morpholinos ha sido logrado por la conjugación con los péptidos célula-penetrantes u otras moléculas que soportan un hidrofóbico y/o positivo - carácter cargado, permitiendo que él mejore la cruz la membrana celular. El alcance viral del ARN también se ha observado para los morpholinos, y los estudios del pasado han demostrado el valor clínico potencial de la terapia de vivo-morpholino contra dengue, Ebola, el Nilo del oeste, y virus del SARS en los modelos animales.

Las inquietudes de la toxicidad de la no-especificidad y el resultar se han despertado con respecto al uso de vivo-morpholinos. Mientras que la especificidad de la serie del ácido nucléico hacia su socio conyugal es muy alta, existen las series similares o idénticas dentro de los cabos del ARN del no-objetivo que el vivo-morpholino puede encontrar y de tal modo inducir cambios funcionales involuntarios al sistema. La mayoría de los estudios, sin embargo, denuncian que muy pocos efectos secundarios y toxicidad inferior de la mayoría del vivo-morpholinos emplearon.

En un ejemplo extremo, un estudio publicado por Ferguson y otros (2014) describe los resultados catastróficos de un cóctel de vivo-morpholino aplicado a los ratones, en donde los morpholinos dendrimer-revestidos experimentaron el hibridación el uno con el otro y crearon a positivo - la especie cargada que circuló en la sangre y dio lugar a coagulación de la sangre y a muerte casi inmediatas.

En todo caso, el valor del uso prudente de morpholinos con fines de investigación está creciendo con tiempo mientras que los usos variados de la tecnología se realizan. Además, la otra tecnología gen-que corregía tal como CRISPR ha estado y será utilizada cada vez más en tándem, permitiendo modificación in vitro y in vivo controlada y más expansiva del gen.   

Fuentes

Further Reading

Last Updated: Apr 12, 2021

Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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