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Che cosa sono Proteoforms (variazione della proteina)?

La variazione della proteina, che rappresenta un gran numero di complessità nei sistemi biologici e nei nostri organismi, può venire in molti moduli differenti. I tipi differenti di variazioni, vale a dire le variazioni nel modulo molecolare dei prodotti della proteina, sono uniti dal proteoform di termine (precedentemente anche conosciuto come i moduli della proteina, le isoforme della proteina, le specie della proteina e le varianti della proteina).

proteoformCrediti di immagine: StudioMolekuul/Shutterstock.com

Proteoforms

Sforzi nella comprensione della variazione genetica piombo alla scoperta che gran parte della variazione e della complessità nella biologia è dovuto le proteine, piuttosto che soltanto i geni. I proteoforms differenti possono sorgere dovuto la variazione, la manipolazione o l'impionbatura genetica delle trascrizioni del RNA e delle modifiche che accadono dopo la traduzione.

Ci sono alcune eccezioni alle variazioni della proteina che non sono coperte dai proteoforms di termine. Questi comprendono le modifiche post-di traduzione che sono conosciute come residui reagente-derivatizzati o isotopo-contrassegnati. Altrimenti, i proteoforms sono usati per capire la grande complessità delle proteine e come le sorgenti differenti della variazione possono interagire per provocare le differenze.

Fonti di variazione di proteine

La variazione genetica che provoca i proteoforms può in gran parte essere attribuita a codificare i singoli polimorfismi e (cSNPs) mutazioni del nucleotide. La variazione al livello del RNA può pricipalmente essere attribuita a splicing alternativo.

Per esempio, è stimato che intorno 93% dei geni umani siano conforme a splicing alternativo. Questi possono avere implicazioni per la funzione e la localizzazione. La variazione al livello del RNA può anche essere dovuto RNA che modifica, con modificare più comune essendo dove l'adenosina è modificata ad inosina.

La traduzione non è un trattamento perfetto e gli errori nella traduzione sono un'altra sorgente da cui i proteoforms unici possono sorgere. Le frequenze di errore stimate sono a circa 0.01-0.1% per amminoacido, che può aumentare in invecchiamento o celle sollecitate, errori di significato possono comporre una parte importante di variazione in celle con molte proteine.

le modifiche Post-di traduzione sono egualmente una sorgente importante dei proteoforms, poichè possono aumentare i numeri del proteoform esponenzialmente. le modifiche Post-di traduzione possono essere divise nelle categorie basate sulla struttura o sulla funzione.

Per esempio, le categorie strutturali possono esaminare se le modifiche sono semplici (per esempio fosforo o acetile) o complesso (per esempio glicosilazione) e come questo aumenta i numeri del proteoform. Le categorie funzionali mettono a fuoco sugli effetti delle modifiche post-di traduzione sui fenotipi, quindi mettenti a fuoco su come i proteoforms possono provocare i moduli differenti.  

Proteoforms umani

La dimensione del proteome è conforme a molto dibattito, con i valori che variano da 20.000 a parecchi milioni. Mentre il genoma umano può essere stimato per essere intorno 20.000 geni di proteina-codifica, la dimensione del proteome può essere parecchio più grande di grandezze dovuto la grande variazione dei proteoforms.

La presenza e la funzione di proteoforms possono essere critiche per il funzionamento normale dell'organismo. In esseri umani, ci sono 23 proteoforms conosciuti nel sistema dell'amiloide-β nel morbo di Alzheimer, in cui i proteoforms differenti non sono analisi tradizionali dirette rilevabili di ELISA. Ci sono egualmente intorno 75 proteoforms conosciuti per il sistema dell'istone H4, che è associato con repressione e l'attivazione del gene.

La comprensione delle dimensioni complete del proteoform umano sarà provocatoria. Non solo è necessario da capire quanti proteoforms esistono, ma la diversità del proteoform di modo varia fra i tipi delle cellule, il loro ruolo nella malattia ed il loro ruolo nella diversità umana sarà complesso e difficile da decifrare. I progetti quali l'atlante umano della proteina e l'atlante della cellula umana sono stati lanciati durante i 10 anni scorsi per contribuire a capire la diversità umana e probabilmente comprenderanno i proteoforms.

Emissioni nella rilevazione e nella comprensione del proteoform

Mentre le piattaforme di proteomics sono state migliorate in maniera massiccia negli ultimi decenni, ci sono ancora discrepanze nella rilevazione del proteoform. Per esempio, le trascrizioni alternative che sono scoperte via l'ordinamento del RNA non sono trovate sempre facendo uso dei metodi di proteomics.

La rilevazione bassa dei proteoforms di questo tipo è dovuto la sensibilità e la copertura limitate delle piattaforme corrente utilizzate di proteomics. Anche i metodi dove la maggior parte della espressione genica può essere individuata, chiamati le analisi proteomic profonde, la copertura di sequenza per molte proteine è bassi. Ciò è particolarmente vera per i geni bassi dell'abbondanza.

Un'altra complicazione ad individuare i proteoforms è che non possono essere individuati dalla strategia corrente dominante. L'approccio dal basso del `' la maggior parte del ampiamente usato comprende la digestione delle proteine per individuare i peptidi con LC-MS/MS, ma la maggior parte dei proteoforms dividono i peptidi a vicenda e questo metodo è così spesso inadeguato. L'approccio dall'alto in basso del `' è veduto spesso come meglio, dove le proteine non si digeriscono ed invece l'intero proteoform è analizzato da LC-MS/MS.

Sorgenti

  1. Smith, L.M. et al. (2013). Proteoform: un singolo termine che descrive complessità della proteina. Metodi della natura. https://doi.org/10.1038/nmeth.2369
  2. Aebersold, R. et al. (2019). Quanti proteoforms umani sono ci? Biologia del prodotto chimico della natura. https://doi.org/10.1038/nchembio.2576
  3. Toby, T.K. et al. (2016). Progredisca in proteomics dall'alto in basso e nell'analisi dei proteoforms. Rassegna annuale di chimica analitica. https://doi.org/10.1146/annurev-anchem-071015-041550

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Last Updated: Jun 3, 2020

Sara Ryding

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Sara Ryding

Sara is a passionate life sciences writer who specializes in zoology and ornithology. She is currently completing a Ph.D. at Deakin University in Australia which focuses on how the beaks of birds change with global warming.

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