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Quel est facteur Hypoxie-Inductible ?

le facteur Hypoxie-inductible est un type de facteur de transcription qui répond au niveau de modification de l'approvisionnement en oxygène à la cellule. La découverte de la façon dont elle fonctionne dans le fuselage pour permettre à des cellules de répondre aux niveaux à faible teneur en oxygène a ajouté une couche profonde de compréhension à la façon dont le fuselage a évolué cette capacité essentielle. D'autres études ont élucidé le rôle des facteurs hypoxie-inductibles dans la maladie, telle que l'anémie, le cancer, et les troubles neurologiques.

Facteur de la transcription HIF-1Crédit d'image : StudioMolekuul/Shutterstock.com

Une découverte de Prix-gain Nobel

L'oxygène est certainement critique à la faune de mise à jour ; cependant, les mécanismes qui permettent à des cellules de s'adapter aux changements des niveaux de l'oxygène ont été élucidés tout récemment. En 2019, le Jr. de William G. Kaelin, le monsieur Peter J. Ratcliffe, et le Gregg L. Semenza ont gagné le prix Nobel en physiologie ou médicament pour leur découverte de la façon dont les cellules détectent et s'adaptent à la nature dynamique de la disponibilité de l'oxygène.

L'évolution a vu des animaux développer des systèmes pour fournir l'oxygène aux tissus et aux cellules, s'assurant qu'il est procurable aux mitochondries pour alimenter le procédé de convertir la nourriture en énergie utilisable. Corneille Heymans, arrière pendant les années 1930, découvertes que les fuselages carotides sont responsables de détecter l'oxygène de sang nivelle pour moduler nos rythmes respiratoires en communiquant cette information au cerveau.

Cette compréhension de la façon dont le fuselage répond aux niveaux de l'oxygène depuis a été développée davantage. Depuis le début du 20ème siècle, les scientifiques s'étaient rendus compte du rôle de l'érythropoïétine d'hormone (EPO) dans les niveaux croissants des hématies (érythropoïèse) en réponse à l'hypoxie. Cependant, ce n'était pas jusqu'au travail de l'équipe de Prix-gain Nobel que le mystère du mécanisme fondamental qui permet à l'oxygène de régler ceci a été résolu.

Gregg Semenza a cultivé des cellules de foie et a découvert qu'un composé de protéine, qu'il a nommé le facteur hypoxie-inductible (HIF), la limite elle-même au segment d'ADN recensé d'une façon dépendante de l'oxygène. Les études postérieures ont indiqué que HIF comporte deux facteurs spécifiques de transcription (protéines ADN-grippantes), connus sous le nom de HIF-1α et ARNT.

Les études ont découvert qu'il y a un à basse altitude de HIF-1α actuel dans une cellule dans le scénario où les niveaux de l'oxygène sont élevés. Réciproquement, quand les niveaux de l'oxygène sont bas, le niveau de HIF-1α augmente. Cette augmentation voit HIF-1α régler le gène d'EPO en grippant avec lui, avec d'autres gènes.

Pendant l'hypoxie, la dégradation de HIF-1α est évitée, mais pendant que les niveaux de l'oxygène reviennent à la normale, HIF-1α commence à être décomposée par le protéasome. Dans ce scénario, l'ubiquitine grippe avec la protéine de HIF-1α et l'étiquette pour viser par des protéines de dégradation dans le protéasome.

Le comportement dépendant de l'oxygène de cette liaison d'ubiquitine à HIF-1α est demeuré évasif jusqu'à ce que Semenza, Ratcliffe, et Jr. de William Kaelin aient trouvé la réponse tout en vérifiant la maladie de von Hippel-Lindau's (la maladie de VHL), qui est liée à plusieurs types de cancer. Pendant leurs investigations, ils ont découvert que le gène de VHL code pour une protéine qui joue un rôle en évitant l'amorçage du cancer.

Ces cellules cancéreuses sans gène fonctionnel de VHL ont également eu des hauts niveaux des gènes hypoxie-réglés. L'introduction du gène de VHL dans ces cellules a eu le choc de ramener ces niveaux l'en fonctionnement normal. Clairement, le VHL est principal aux réactions de réglage à l'hypoxie, mais les chercheurs n'étaient pas sûrs comment. L'équipe a alors vu que le VHL agissait l'un sur l'autre matériel avec HIF-1α, et sa présence était nécessaire pour la dégradation de HIF-1α aux niveaux normaux de l'oxygène.

L'opération finale était de gagner l'analyse dans la façon dont les niveaux de l'oxygène règlent l'interaction entre le VHL et le HIF-1α. Lorsque, on l'a déjà su que des groupes d'hydroxyle sont ajoutés en circuit à HIF-1α à deux emplacements spécifiques sous les niveaux normaux de l'oxygène. Le mécanisme explique comment les enzymes sensibles à l'oxygène et les niveaux normaux de l'oxygène règlent la dégradation de HIF-1α.

Les enzymes spécifiques impliquées (des hydroxylases de prolyl) ont été par la suite recensées par Ratcliffe. On l'a conclu que le fonctionnement de commande de gène de HIF-1α a été réglé par hydroxylation dépendante de l'oxygène, trouvant cela gagné l'équipe le prix Nobel pour découvrir comment l'oxygène détectant le mécanisme fonctionne.

HIF comme objectif thérapeutique

Le rôle de HIF a été impliqué dans maladies variées :

Anémie

Les études récentes ont mis en valeur le facteur hypoxie-inductible comme objectif thérapeutique potentiel pour l'anémie. Dans la dernière année, les tests cliniques ont expliqué l'efficacité des stabilisateurs de HIF dans les taux de hémoglobine croissants de patients de CKD de nondialysis et de dialyse. Les résultats sont prometteurs comme jusqu'ici, la demande de règlement n'a pas été jointe avec des effets inverses sérieux.

Cancer

Les études nombreuses ont élucidé le rôle de HIF-1α dans cancers variés, lui effectuant un objectif potentiel attrayant pour des traitements neufs. La recherche a prouvé qu'il y a une relation entre les plus grands niveaux de HIF-1α et les facteurs tels que la métastase de tumeur, l'angiogenèse, et le pronostic patient faible. La voie de HIF-1α a été recensée comme voie essentielle de survie, et les études neuves examinent les traitements nouveaux qui pourraient exploiter cette voie.

Neurologie

L'activité de HIF-1α est exceptionnelle dans les nombreuses maladies neurodegenerative telles qu'Alzheimer (AD), Parkinson (PD), maladies de Huntington (HD), et sclérose latérale amyotrophique (ALS). Ceci a effectué la transcription factoriser un objectif médicinal potentiel pour le développement des demandes de règlement neuves.

La découverte du rôle hypoxie-inductible du facteur en réponse à changer les niveaux cellulaires de l'oxygène a été significative dans la compréhension associée, mécanismes critiques. Par cette découverte, la relation observée entre les facteurs hypoxie-inductibles et les maladies variées peut mener au développement de neuf, traitements efficaces.

Sources :

  • Hasegawa, S., Tanaka, T., et Nangaku, M. (2018). stabilisateurs Hypoxie-inductibles de facteur pour traiter l'anémie de la maladie rénale chronique. Opinion actuelle dans la néphrologie et l'hypertension, 27(5), pp.331-338. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30067604
  • Jaakkola, P., naevus, D., Tian, Y., Wilson, M., Gielbert, J., Gaskell, S., Kriegsheim, A., Hebestreit, H., Mukherji, M., Schofield, C., Maxwell, P., Pugh, C. et Ratcliffe, P. (2001). Désignation d'objectifs du HIF-alpha au composé d'Ubiquitylation de von Hippel Lindau par hydroxylation d'O2-Regulated Prolyl. La Science, 292(5516), pp.468-472. https://science.sciencemag.org/content/292/5516/468
  • Kaelin, W., et Ratcliffe, P. (2008). L'oxygène détectant par Metazoans : Le rôle central de la voie d'hydroxylase de HIF. Cellule moléculaire, 30(4), pp.393-402. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S109727650800292X
  • Masoud, G., et Li, W. (2015). Voie de HIF-1α : rôle, règlement, et intervention pour le traitement du cancer. Acta Pharmaceutica Sinica B, 5(5), pp.378-389. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4629436/
  • Pugh, C., et Ratcliffe, P. (2003). Règlement d'angiogenèse par l'hypoxie : rôle du système de HIF. Médicament de nature, 9(6), pp.677-684. https://www.nature.com/articles/nm0603-677
  • Zhang, Z., Yan, J., Chang, Y., ShiDu Yan, S., et Shi, H. (2011). Hypoxie Factor-1 inductible comme objectif pour les maladies de Neurodegenerative. Chimie médicinale actuelle, 18(28), pp.4335-4343. http://www.eurekaselect.com/75045/article

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Last Updated: Dec 11, 2019

Sarah Moore

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Sarah Moore

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