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Che cosa è fattore Ipossia-Viscoelastico?

il fattore Ipossia-viscoelastico è un tipo di fattore di trascrizione che risponde al livello di cambiamento di rifornimento di ossigeno alla cella. La scoperta di come funziona nell'organismo per permettere che le celle rispondano ai bassi livelli dell'ossigeno ha aggiunto un livello profondo di comprensione a come l'organismo ha evoluto questa capacità cruciale. Ulteriori studi hanno delucidato il ruolo dei fattori ipossia-viscoelastici nella malattia, quali l'anemia, il cancro ed i disordini neurologici.

Fattore di trascrizione HIF-1Credito di immagine: StudioMolekuul/Shutterstock.com

Una scoperta d'estrazione Nobel

L'ossigeno è certamente critico a vita animale di mantenimento; tuttavia, i meccanismi che permettono che le celle si adattino ai cambiamenti nei livelli dell'ossigeno recentemente sono stati delucidati soltanto. Nel 2019, il Jr. di William G. Kaelin, sir Peter J. Ratcliffe e Gregg L. Semenza hanno estratto il premio Nobel in fisiologia o la medicina per la loro scoperta di come le celle sia percepiscono che si adattano alla natura dinamica di disponibilità dell'ossigeno.

L'evoluzione ha veduto gli animali mettere a punto i sistemi per fornire l'ossigeno ai tessuti ed alle celle, assicurandosi che fosse disponibile ai mitocondri per il rifornimento del trattamento di combustibile di conversione dell'alimento in energia utilizzabile. Corneille Heymans, arretrato negli anni 30, scoperti che gli organismi carotici sono responsabili della percezione dell'ossigeno di sangue livella per modulare i nostri ritmi respiratori comunicando questi informazioni al cervello.

Questa comprensione di come l'organismo risponde ai livelli dell'ossigeno da allora è stata sviluppata più ulteriormente. Dall'inizio dello XX secolo, gli scienziati erano stati informati del ruolo dell'eritropoietina dell'ormone (EPO) nei livelli aumentanti di globuli rossi (eritropoiesi) in risposta ad ipossia. Tuttavia, non era fino al lavoro del gruppo d'estrazione Nobel che il mistero del meccanismo di fondo che permette che l'ossigeno gestisca questo è stato risolto.

Gregg Semenza ha coltivato le celle di fegato ed ha scoperto che un complesso della proteina, che ha nominato il fattore ipossia-viscoelastico (HIF), limite stesso al segmento identificato del DNA in un modo dipendente dall'ossigeno. Gli studi successivi hanno rivelato che HIF comprende due fattori di trascrizione specifici (proteine dell'DNA-associazione), conosciuti come HIF-1α e ARNT.

Gli studi hanno scoperto che c'è un a basso livello di HIF-1α presente in una cella nello scenario in cui i livelli elevati dell'ossigeno sono. Per contro, quando i livelli dell'ossigeno sono bassi, il livello di HIF-1α aumenta. Questo aumento vede HIF-1α regolamentare il gene di EPO legando con, con altri geni.

Durante l'ipossia, la degradazione di HIF-1α è impedita, ma mentre i livelli dell'ossigeno ritornano al normale, HIF-1α comincia ad essere ripartita per il proteasome. In questo scenario, il ubiquitin lega con la proteina ed i tag di HIF-1α per l'ottimizzazione dalle proteine di degradazione nel proteasome.

Il comportamento dipendente dall'ossigeno di questa associazione del ubiquitin a HIF-1α è rimanere evasivo finché Semenza, Ratcliffe ed il Jr. di William Kaelin non trovassero la risposta mentre studiando la malattia di von Hippel-Lindau (malattia di VHL), che è collegata con parecchi tipi di cancri. Durante le loro indagini, hanno scoperto che il gene di VHL codifica per una proteina che svolge un ruolo nell'impedire l'inizio di cancro.

Queste cellule tumorali senza un gene funzionale di VHL egualmente hanno avute alti livelli dei geni ipossia-regolamentati. Presentando il gene di VHL in queste celle ha avuta l'impatto di portare questi livelli alla normalità. Chiaramente, VHL è fondamentale alle risposte gestenti ad ipossia, ma i ricercatori non erano sicuri come. Il gruppo poi ha veduto che VHL stava interagendo fisicamente con HIF-1α e la sua presenza era necessaria per degradazione di HIF-1α ai livelli normali dell'ossigeno.

La tappa finale era del guadagno della comprensione in come i livelli dell'ossigeno regolamentano l'interazione fra VHL e HIF-1α. Quando, già è stato conosciuto che i gruppi di idrossile sono aggiunti a HIF-1α a due posizioni specifiche nell'ambito dei livelli normali dell'ossigeno. Il meccanismo spiega come gli enzimi sensibili all'ossigeno ed i livelli normali dell'ossigeno regolamentano la degradazione di HIF-1α.

Gli enzimi specifici in questione (hydroxylases di prolyl) successivamente sono stati identificati da Ratcliffe. È stato concluso che la funzione d'attivazione del gene di HIF-1α è stata gestita tramite idrossilazione dipendente dall'ossigeno, trovando quello estratto il gruppo il premio Nobel per scoprire come l'ossigeno che percepisce il meccanismo funziona.

HIF come obiettivo terapeutico

Il ruolo di HIF è stato implicato in varie malattie:

Anemia

Gli studi recenti hanno evidenziato il fattore ipossia-viscoelastico come obiettivo terapeutico potenziale per l'anemia. Nell'anno scorso, i test clinici hanno dimostrato l'efficacia degli stabilizzatori di HIF nei livelli aumentanti dell'emoglobina sia di pazienti di dialisi che di nondialysis CKD. I risultati stanno promettendo come finora, il trattamento non è stato collegato con gli effetti contrari seri.

Cancro

I numerosi studi hanno delucidato il ruolo di HIF-1α in vari cancri, rendentegli un obiettivo potenziale attraente per le nuove terapie. La ricerca ha indicato che c'è una relazione fra i livelli aumentati di HIF-1α ed i fattori quali la metastasi del tumore, l'angiogenesi e la prognosi paziente difficile. La via di HIF-1α è stata identificata come via cruciale di sopravvivenza ed i nuovi studi stanno esaminando le terapie innovarici che potrebbero sfruttare questa via.

Neurologia

L'attività di HIF-1α è insolita nelle numerose malattie neurodegenerative quali le malattie (AD) di Alzheimer, (PD) di Parkinson, di Huntington (HD) e la sclerosi laterale amiotrofica (ALS). Ciò ha reso al fattore di trascrizione un obiettivo medicinale potenziale per lo sviluppo di nuovi trattamenti.

La scoperta del ruolo del fattore ipossia-viscoelastico nel rispondere a cambiare i livelli cellulari dell'ossigeno è stata significativa nella comprensione riguardante, meccanismi critici. Con questa scoperta, la relazione osservata fra i fattori ipossia-viscoelastici e le varie malattie può piombo allo sviluppo di nuove, efficaci terapie.

Sorgenti:

  • Hasegawa, S., Tanaka, T. e Nangaku, M. (2018). stabilizzatori Ipossia-viscoelastici di fattore per il trattamento dell'anemia della malattia renale cronica. Opinione corrente nella nefrologia e nell'ipertensione, 27(5), pp.331-338. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30067604
  • Jaakkola, P., mole, D., tian, Y., Wilson, M., Gielbert, J., Gaskell, S., Kriegsheim, A., Hebestreit, H., Mukherji, M., Schofield, C., Maxwell, P., Pugh, C. e Ratcliffe, P. (2001). Ottimizzazione dell'HIF-alfa al complesso di von Hippel-Lindau Ubiquitylation tramite idrossilazione di O2-Regulated Prolyl. Scienza, 292(5516), pp.468-472. https://science.sciencemag.org/content/292/5516/468
  • Kaelin, W. e Ratcliffe, P. (2008). Ossigeno che percepisce da Metazoans: Il ruolo centrale della via dell'idrossilasi di HIF. Cella molecolare, 30(4), pp.393-402. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S109727650800292X
  • Masoud, G. e Li, W. (2015). Via di HIF-1α: ruolo, regolamento ed intervento per la terapia del cancro. Acta Pharmaceutica Sinica B, 5(5), pp.378-389. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4629436/
  • Pugh, C. e Ratcliffe, P. (2003). Regolamento dell'angiogenesi da ipossia: ruolo del sistema di HIF. Medicina della natura, 9(6), pp.677-684. https://www.nature.com/articles/nm0603-677
  • Zhang, Z., Yan, J., Chang, Y., ShiDu Yan, S. e Shi, H. (2011). Ipossia Factor-1 viscoelastico come obiettivo per le malattie di Neurodegenerative. Chimica medicinale corrente, 18(28), pp.4335-4343. http://www.eurekaselect.com/75045/article

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Last Updated: Dec 11, 2019

Sarah Moore

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Sarah Moore

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