Que é factor Hipóxia-Inducible?

o factor Hipóxia-inducible é um tipo de factor da transcrição que responde ao nível de mudança de abastecimento de oxigénio à pilha. A descoberta de como funciona no corpo para permitir que as pilhas respondam aos baixos níveis do oxigênio adicionou uma camada profunda de compreensão a como o corpo evoluiu esta capacidade crucial. Uns estudos mais adicionais explicaram o papel de factores hipóxia-inducible na doença, tal como a anemia, o cancro, e desordens neurológicas.

Factor da transcrição HIF-1Crédito de imagem: StudioMolekuul/Shutterstock.com

Uma descoberta devencimento de Nobel

O oxigênio é certamente crítico à vida animal de manutenção; contudo, os mecanismos que permitem que as pilhas se adaptem às mudanças em níveis do oxigênio têm sido explicados somente recentemente. Em 2019, o Jr. de William G. Kaelin, o senhor Peter J. Ratcliffe, e Gregg L. Semenza ganharam o prémio nobel na fisiologia ou a medicina para sua descoberta de como as pilhas detectam e se adaptam à natureza dinâmica da disponibilidade do oxigênio.

A evolução considerou animais desenvolver sistemas para fornecer o oxigênio aos tecidos e às pilhas, assegurando-se de que estivesse disponível às mitocôndria para abastecer o processo de converter o alimento na energia útil. Corneille Heymans, traseiro nos anos 30, descobertos que os corpos carotídeos são responsáveis para detectar o oxigênio do sangue nivela para modular nossas taxas respiratórias comunicando esta informação ao cérebro.

Esta compreensão de como o corpo responde aos níveis do oxigênio foi desenvolvida desde mais. Desde o início do século XX, os cientistas tinham estado cientes do papel do erythropoietin da hormona (EPO) em níveis crescentes de glóbulos vermelhos (eritropoiese) em resposta à hipóxia. Contudo, não era até o trabalho da equipe devencimento de Nobel que o mistério do mecanismo subjacente que permite que o oxigênio controle este estêve resolvido.

Gregg Semenza cultivou pilhas de fígado e descobriu que um complexo da proteína, que nomeasse o factor hipóxia-inducible (HIF), o limite próprio ao segmento identificado do ADN em uma maneira oxigênio-dependente. Uns estudos mais atrasados revelaram que HIF compreende dois factores específicos da transcrição (proteínas ADN-obrigatórias), conhecidos como HIF-1α e ARNT.

Os estudos descobriram que há um de baixo nível de HIF-1α actual em uma pilha na encenação onde os níveis do oxigênio são altos. Inversamente, quando os níveis do oxigênio são baixos, o nível de HIF-1α aumenta. Este aumento considera HIF-1α regular o gene do EPO ligando com ela, junto com outros genes.

Durante a hipóxia, a degradação de HIF-1α é impedida, mas como os níveis do oxigênio retornam ao normal, HIF-1α começa a ser dividida pelo proteasome. Nesta encenação, o ubiquitin liga com a proteína e as etiquetas de HIF-1α ele para visar por proteínas da degradação no proteasome.

O comportamento oxigênio-dependente deste emperramento do ubiquitin a HIF-1α permaneceu indescritível até que Semenza, Ratcliffe, e o Jr. de William Kaelin vieram através da resposta enquanto investigando a doença de von Hippel-Lindau (doença de VHL), que é relacionada a diversos tipos de cancro. Durante suas investigações, descobriram que o gene de VHL codifica para uma proteína que jogasse um papel em impedir a iniciação do cancro.

Estas células cancerosas sem um gene funcional de VHL igualmente tiveram níveis elevados de genes hipóxia-regulados. Introduzir o gene de VHL nestas pilhas teve o impacto de retornar estes níveis ao normal. Claramente, VHL é fundamental às respostas de controlo à hipóxia, mas os pesquisadores não eram certos como. A equipe viu então que VHL estava interagindo fisicamente com o HIF-1α, e sua presença era necessária para a degradação de HIF-1α a níveis normais do oxigênio.

O passo final era de ganhar a introspecção em como os níveis do oxigênio regulam a interacção entre VHL e HIF-1α. Então, já se soube que os grupos de hidróxilo estão adicionados sobre a HIF-1α em dois lugar específicos sob níveis normais do oxigênio. O mecanismo explica como as enzimas oxigênio-sensíveis e os níveis normais do oxigênio regulam a degradação de HIF-1α.

As enzimas específicas envolvidas (hydroxylases do prolyl) foram identificadas subseqüentemente por Ratcliffe. Concluiu-se que a função de activação do gene de HIF-1α estêve controlada pelo hydroxylation oxigênio-dependente, encontrando isso ganhado a equipe o prémio nobel para descobrir como o oxigênio que detecta o mecanismo funciona.

HIF como um alvo terapêutico

O papel de HIF foi implicado em várias doenças:

Anemia

Os estudos recentes destacaram o factor hipóxia-inducible como um alvo terapêutico potencial para a anemia. Dentro do ano passado, os ensaios clínicos demonstraram a eficácia de estabilizadores de HIF em níveis crescentes da hemoglobina de pacientes do CKD do nondialysis e da diálise. Os resultados são prometedores como até agora, o tratamento não foi ligado com os efeitos adversos sérios.

Cancro

Os estudos numerosos explicaram o papel de HIF-1α em vários cancros, fazendo lhe um alvo potencial atractivo para terapias novas. A pesquisa mostrou que há um relacionamento entre níveis aumentados de HIF-1α e factores tais como a metástase do tumor, a angiogênese, e o prognóstico paciente deficiente. O caminho de HIF-1α foi identificado como um caminho crucial da sobrevivência, e os estudos novos estão olhando nas terapias novas que poderiam explorar este caminho.

Neurologia

A actividade de HIF-1α é incomum em doenças neurodegenerative numerosas tais como as doenças (AD) de Alzheimer, (PD) de Parkinson, de Huntington (HD), e a esclerose de lateral amyotrophic (ALS). Isto fez a transcrição fatorar um alvo medicinal potencial para a revelação de tratamentos novos.

A descoberta do papel do factor hipóxia-inducible na resposta a mudar níveis celulares do oxigênio foi significativa na compreensão relativa, mecanismos críticos. Com esta descoberta, o relacionamento observado entre factores hipóxia-inducible e várias doenças pode conduzir à revelação de terapias novas, eficazes.

Fontes:

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  • Zhang, Z., Yan, J., Chang, Y., ShiDu Yan, S., e Shi, H. (2011). Hipóxia Factor-1 Inducible como um alvo para doenças de Neurodegenerative. Química medicinal actual, 18(28), pp.4335-4343. http://www.eurekaselect.com/75045/article

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Last Updated: Dec 11, 2019

Sarah Moore

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Sarah Moore

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