¿Cuál es factor Hipoxia-Inducible?

el factor Hipoxia-inducible es un tipo de factor de la transcripción que responda al nivel de modificación del suministro de oxígeno a la célula. El descubrimiento de cómo funciona en la carrocería para permitir que las células respondan a los niveles con poco oxígeno ha agregado una capa profunda de comprensión a cómo la carrocería desarrolló esta capacidad crucial. Otros estudios han aclarado el papel de factores hipoxia-inducibles en enfermedad, tal como anemia, cáncer, y desordenes neurológicos.

Factor de la transcripción HIF-1Haber de imagen: StudioMolekuul/Shutterstock.com

Un descubrimiento Premio-que gana Nobel

El oxígeno es ciertamente crítico a la vida animal que mantiene; sin embargo, los mecanismos que permiten que las células se adapten a los cambios en niveles del oxígeno se han aclarado solamente recientemente. En 2019, el Jr. de Guillermo G. Kaelin, sir Peter J. Ratcliffe, y Gregg L. Semenza ganaron el Premio Nobel En fisiología o el remedio para su descubrimiento de cómo las células detectan y se adaptan a la naturaleza dinámica de la disponibilidad del oxígeno.

La evolución ha considerado animales el desarrollar de sistemas para suministrar el oxígeno a los tejidos y a las células, asegurándose de que está disponible para las mitocondrias para aprovisionar de combustible el proceso de convertir la comida en energía usable. Corneille Heymans, trasero en los años 30, descubiertos que las carrocerías carótidas son responsables de detectar el oxígeno de la sangre nivela para modular nuestros regímenes respiratorios comunicando esta información al cerebro.

Esta comprensión de cómo la carrocería responde a los niveles del oxígeno se ha desarrollado desde entonces más lejos. Desde el principio del siglo XX, los científicos habían sido conscientes del papel de la eritropoyetina de la hormona (EPO) en los niveles cada vez mayores de glóbulos rojos (eritropoyesis) en respuesta a hipoxia. Sin embargo, no era hasta el trabajo de las personas Premio-que ganaban Nobel que el misterio del mecanismo subyacente que permite que el oxígeno controle esto fue resuelto.

Gregg Semenza cultivó las células de hígado y descubrió que un complejo de la proteína, que él nombró el factor hipoxia-inducible (HIF), el salto sí mismo al segmento determinado de la DNA de una manera oxígeno-relacionada. Estudios posteriores revelaron que HIF comprende dos factores específicos de la transcripción (proteínas DNA-obligatorias), conocidos como HIF-1α y ARNT.

Los estudios destaparon que hay un bajo de HIF-1α presente en una célula en el decorado donde están altos los niveles del oxígeno. Inversamente, cuando los niveles del oxígeno son inferiores, el nivel de HIF-1α aumenta. Este aumento considera HIF-1α el regular del gen del EPO atando con él, junto con otros genes.

Durante hipoxia, la degradación de HIF-1α se previene, pero como los niveles del oxígeno vuelven a normal, HIF-1α comienza a ser analizada por el proteasome. En este decorado, el ubiquitin ata con la proteína y las etiquetas de HIF-1α él para apuntar por las proteínas de la degradación en el proteasome.

El comportamiento oxígeno-relacionado de este atascamiento del ubiquitin a HIF-1α seguía siendo evasivo hasta que Semenza, Ratcliffe, y el Jr. de Guillermo Kaelin parecieran la respuesta mientras que investigara la enfermedad de von Hippel-Lindau (enfermedad de VHL), que se relaciona con varios tipos de cáncer. Durante sus investigaciones, descubrieron que el gen de VHL codifica para una proteína que desempeñe un papel en la prevención del lanzamiento del cáncer.

Estas células cancerosas sin un gen funcional de VHL también tenían niveles de genes hipoxia-regulados. La introducción del gen de VHL en estas células tenía el impacto de volver estos niveles a normal. Sin obstrucción, VHL es fundamental a las reacciones que controlan a la hipoxia, pero los investigadores no estaban seguros cómo. Las personas entonces vieron que VHL obraba recíprocamente físicamente con HIF-1α, y su presencia era necesaria para la degradación de HIF-1α en los niveles normales del oxígeno.

El paso final estaba de ganar discernimiento en cómo los niveles del oxígeno regulan la acción recíproca entre VHL e HIF-1α. Cuando, era sabido ya que los grupos de oxhidrilo están agregados conectado a HIF-1α en dos situaciones específicas bajo niveles normales del oxígeno. El mecanismo explica cómo las enzimas sensibles al oxígeno y los niveles normales del oxígeno regulan la degradación de HIF-1α.

Las enzimas específicas implicadas (los hydroxylases del prolyl) fueron determinadas posteriormente por Ratcliffe. Fue concluido que la función que activaba del gen de HIF-1α fue controlada por la hidroxilación oxígeno-relacionada, encontrando eso ganada las personas el Premio Nobel Para destapar cómo funciona el oxígeno que detecta el mecanismo.

HIF como objetivo terapéutico

El papel de HIF se ha implicado en diversas enfermedades:

Anemia

Los estudios recientes han destacado el factor hipoxia-inducible como objetivo terapéutico potencial para la anemia. Dentro del último año, las juicios clínicas han demostrado la eficacia de los estabilizadores de HIF en niveles cada vez mayores de la hemoglobina de pacientes del nondialysis y de la diálisis CKD. Los resultados son prometedores como hasta ahora, el tratamiento no se ha conectado a efectos nocivos serios.

Cáncer

Los estudios numerosos han aclarado el papel de HIF-1α en diversos cánceres, haciéndole objetivos potenciales atractivos para las nuevas terapias. La investigación ha mostrado que hay un lazo entre los niveles crecientes de HIF-1α y los factores tales como metástasis del tumor, angiogenesis, y pronóstico paciente pobre. El camino de HIF-1α se ha determinado como camino crucial de la supervivencia, y los nuevos estudios están observando en las terapias nuevas que podrían explotar este camino.

Neurología

La actividad de HIF-1α es inusual en enfermedades neurodegenerative numerosas tales como enfermedades (AD) de Alzheimer, (PD) de Parkinson, de Huntington (HD), y esclerosis lateral amiotrófica (ALS). Esto ha hecho que la transcripción descompone en factores un objetivo medicinal potencial para el revelado de nuevos tratamientos.

El descubrimiento del papel del factor hipoxia-inducible en respuesta a cambiar niveles celulares del oxígeno ha sido importante en la comprensión relacionada, mecanismos críticos. Con este descubrimiento, el lazo observado entre los factores hipoxia-inducibles y las diversas enfermedades puede llevar al revelado de nuevas, efectivas terapias.

Fuentes:

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  • Kaelin, W., y Ratcliffe, P. (2008). Oxígeno que detecta por Metazoans: El papel fundamental del camino de la hidroxilasa de HIF. Célula molecular, 30(4), pp.393-402. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S109727650800292X
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  • Zhang, Z., Yan, J., Chang, Y., ShiDu Yan, S., y Shi, H. (2011). Hipoxia Factor-1 inducible como objetivo para las enfermedades de Neurodegenerative. Química medicinal actual, 18(28), pp.4335-4343. http://www.eurekaselect.com/75045/article

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Last Updated: Dec 11, 2019

Sarah Moore

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Sarah Moore

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