Que é NOTCH2NL?

NOTCH2NL refere o homólogo 2 do entalhe N-terminal-como a proteína, que é envolvida no caminho da sinalização do entalhe. É implicado na determinação do tamanho do cérebro nos seres humanos.

O caminho do entalhe

O caminho da sinalização do entalhe esta presente na maioria de organismos multicellular, onde regula diversos caminhos desenvolventes críticos. Há quatro receptors do entalhe nos mamíferos: NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, e NOTCH4. Os receptors do entalhe são receptors da transmembrana, e os ligamentos da ligante do entalhe ao domínio extracelular. Isto conduz à segmentação e à activação do domínio intracelular. O domínio intracelular incorpora então o núcleo para regular a expressão genética.

Enquanto o receptor é activado pelo contacto da pilha-pilha, tem funções importantes em uma comunicação da pilha-pilha e na especificação da linhagem da pilha. A sinalização do entalhe foi mostrada para promover a auto-renovação e inibir o processo de diferenciação no rato e em células estaminais corticais humanas.

NOTCH2NL e o caminho do entalhe

Recentemente, mostrou-se que NOTCH2NL pode aumentar a expressão de Hes1, um effector a jusante do caminho do entalhe. O efeito de NOTCH2NL foi testado igualmente usando um repórter transcricional da actividade do entalhe, e encontrou-se que a actividade do repórter aumentou em resposta ao gene de NOTCH2NL. Estes resultados mostram que NOTCH2NL pode directamente activar o caminho do entalhe.

História evolucionária de genes de NOTCH2NL na linhagem do grande macaco. Crédito de imagem: E outros de Fiddes/pilha DOI: 10.1016/j.cell.2018.03.051
História evolucionária de genes de NOTCH2NL na linhagem do grande macaco. Crédito de imagem: E outros de Fiddes/pilha DOI: 10.1016/j.cell.2018.03.051

Expressão de NOTCH2NL no cérebro

A expressão genética de NOTCH2NL foi observada na zona ventricular do cérebro, que consiste em células estaminais neurais no córtice do cérebro. Consiste em três paralogs: NOTCH2NLA, NOTCH2NLB, e NOTCH2NLC. NOTCH2NLA e NOTCH2NLB são expressados a baixos níveis nas semanas 7−9 da gestação nos ratos, e a expressão aumenta subseqüentemente na semana 21 da gestação. NOTCH2NLC foi expressado em níveis muito baixos durante todo o processo de corticogenesis, ou em revelação do cérebro. Os genes de NOTCH2NL foram encontrados estam presente durante todo a zona ventricular em uma maneira de sal e de pimenta em nove semanas da gestação. Em estados avançados, estaram presente durante todo a zona subventricular no cérebro.

NOTCH2NLB aumenta as células estaminais Neuronal no cérebro

Um estudo recente por Vanderhaeghen e por co. mostrado isso quando NOTCH2NLB é activado em um subconjunto de células estaminais neurais, triplica quase em número. Isto sugere que NOTCH2NLB esteja envolvido na proliferação de pilhas neurais do ancestral. Similarmente, o aumento nos ancestral foi acompanhado igualmente de um aumento no número de neurônios.

Papel de NOTCH2NLB no tamanho crescente do cérebro

Também, a expressão de NOTCH2NLB triplicou quase o tamanho de regiões do cérebro in vitro, quando o supressão conduziu aos tecidos organoid feitos sob medida menores que reforçam o papel deste gene ao neurogenesis do controle.

NOTCH2NLB e progressão do Pilha-Ciclo

O estudo acima igualmente examinou os efeitos específicos de NOTCH2NLB no pilha-ciclo em células estaminais neurais, e os pesquisadores encontraram que as pilhas que expressam NOTCH2NLB mostrado reduziram a saída do pilha-ciclo. Assim, havia um aumento na reentrada do pilha-ciclo.  O gene de NOTCH2NLB, pode conseqüentemente aumentar a população neural da célula estaminal aumentando a reentrada do pilha-ciclo.

Papel evolucionário de NOTCH2NLB

Uma das características as mais importantes diferentes entre seres humanos e primatas é nossos grandes cérebros. Esta característica conduzida a nossas funções cognitivas aumentadas. Os estudos recentes supor que os genes de NOTCH2NL estaram presente no último antepassado comum dos seres humanos, dos chimpanzés e dos gorila.

Contudo, nos seres humanos isto foi convertido a um gene viável. Isto ocorreu quando a uma cópia de NOTCH2NL foi duplicada nos seres humanos ancestrais, que restauraram a função. O gene funcional foi copiado então outra vez duas vezes para causar os paralogues.

Isto então regulou subseqüentemente o processo de neurogenesis que conduziu ao tamanho aumentado do cérebro nos seres humanos. Os gorila e os chimpanzés igualmente contêm genes de NOTCH2NL-like; contudo estam presente sob a forma dos pseudogenes, que codificam para proteínas não-funcionais.

Interessante, NOTCH2NL é ficado situado em uma parte dos cromossomas humanos que seja implicada em ADHD, em autismo, em esquizofrenia e em dificuldades de aprendizagem. Com o NOTCH2NL que tem três paralogues, é inclinado seja copiado (duplicado) ou perdido quando o ADN replicated. Quando o estudo por Fiddes e por co. olhou pacientes com erros em torno desta região, ele estêve encontrado que as duplicações de NOTCH2NL conduzem a um tamanho aumentado do cérebro, quando os supressões conduzirem a uma redução no tamanho do cérebro. Isto dá uma prova mais adicional que NOTCH2NL está implicado no tamanho do cérebro nos seres humanos.

Fontes

Further Reading

Last Updated: Feb 26, 2019

Dr. Surat P

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Dr. Surat P

Dr. Surat graduated with a Ph.D. in Cell Biology and Mechanobiology from the Tata Institute of Fundamental Research (Mumbai, India) in 2016. Prior to her Ph.D., Surat studied for a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Zoology, during which she was the recipient of an Indian Academy of Sciences Summer Fellowship to study the proteins involved in AIDs. She produces feature articles on a wide range of topics, such as medical ethics, data manipulation, pseudoscience and superstition, education, and human evolution. She is passionate about science communication and writes articles covering all areas of the life sciences.  

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