Quel est Proteostasis ?

Une cellule mammifère typique contient jusqu'à 20.000 types de protéine, qui doivent être soutenu réglés et mis à jour. L'homéostasie de ces protéines, également désignée sous le nom du « proteostasis », est une voie complexe dans laquelle fonctionne pour mettre à jour toutes les protéines et autour d'une cellule.

Crédit d'image : Andrii Vodolazhskyi/Shutterstock

Proteostasis s'assure que des protéines sont produites et pliées convenablement avant qu'elles soient trafiquées pour préciser l'emplacement. Il agit également de s'assurer que des protéines anormales ou excédentaires sont dégradées pour éviter l'accumulation de produits non désirés.

Le réseau de proteostasis dans des cellules humaines contient plus de 1.400 protéines. Ce grand réseau de proteostasis contient beaucoup de types de protéine que chacun remplit un rôle différent.

Ces protéines comprennent les chaperons moléculaires, les Co-chaperons, les composantes de la voie de dégradation, les enzymes de réponse au stress, et les nombreuses voies de signalisation qui fonctionnent seul ou à l'unisson.

Proteostasis et le protéome

L'étape initiale de régler le protéome est pendant la production des protéines. Ceci est effectué par une traduction appelée de processus par laquelle le ribosome traduit la séquence de nucléotides dans l'ARNm en séquence des acides aminés connue sous le nom de réseau de polypeptide. Ce procédé contient trois parties : amorçage, allongement, et achêvement.

Une fois que ce réseau des acides aminés est complet, il subit le changement conformationnel pour former d'alpha helices ou bêtas feuilles selon les différentes caractéristiques des acides aminés dans le réseau. Par exemple, des résidus hydrophobes sont mis dans le centre de la structure des protéines alors que les résidus hydrophiles sont mis sur l'extérieur. Ces structures des protéines subissent alors davantage de pliage où ces helices et feuilles sont arrangées dans une conformation 3D.

Beaucoup de mécanismes de régulation sont indispensables pour le proteostasis. Un exemple est la modification du facteur d'amorçage de traduction, eIF2Aα. Ce facteur recrute habituellement le Contacter-ARNt de la sous-unité de ribosome des années 40. Cependant, la phosphorylation de ce facteur évite le procédé de recrutement et réduit le régime de la transcription.

Repliement des protéines

Un autre aspect du réseau de proteostasis est le pliage correct des protéines par des chaperons. Les chaperons sont une famille des protéines qui grippent aux protéines dévoilées évitant la totalisation des réseaux de polypeptide avec des régions hydrophobes et s'assurant que la conformation correcte est obtenue.

Le génome humain comporte de 332 chaperons et Co-chaperons, qui ont différents fonctionnements. Par exemple, la protéine 70 de choc (Hsp) de la chaleur grippe aux régions hydrophobes des réseaux de polypeptide et l'empêche pour cette raison de totaliser avec d'autres réseaux. Hsp60 isole les protéines dévoilées et leur permet d'obtenir leurs conformations 3D sans interférence d'autres protéines.

Des surveillants sont également relâchés en conditions stressantes, telles qu'une augmentation dans la température ou des changements du pH par lequel une réponse de choc thermique soit commencée. Ces chaperons alors agissent en protégeant les protéines contre davantage de misfolding et introduisent le réglage ou la dégradation des protéines endommagées.

Proteostasis pendant la forme de degradationAnother de protéine du proteostasis est par règlement pendant la dégradation. Ceci se produit quand des protéines sont endommagées, misfolded ou quand il y a un excès de produit de protéine en dedans ou à l'extérieur de la cellule. La dégradation vise également des facteurs de déclenchement en réponse aux signes externes ou internes.

Plusieurs systèmes sont employés pour dégrader des protéines telles que le système de protéasome d'ubiquitine et le système (lysosomal) vacuolaire autophagic.

Chaque système a un seul rôle. Par exemple, le système de protéasome d'ubiquitine est employé pour arrêter les protéines mutées de l'accumulation dans des fortes concentrations. Au commencement, ces protéines sont visées par les ligases E3 qui fixent à l'ubiquitine formant un réseau de polyubiquitin. Le protéasome identifie alors la protéine non désirée laissante à chaînes de polyubiquitin à viser et être décomposée.

Proteostasis dans la maladie et des traitements visés

La perte de proteostasis peut avoir comme conséquence les maladies neurogenerative comme dans la maladie d'Alzheimer, les maladies cardiaques et d'autres métabolique/affections génétiques. La perte de hémostase de protéome est également liée au vieillissement.

Dans la maladie d'Alzheimer, la perte de proteostasis mène à misfolding des protéines et de l'habillage des protéines dans le cerveau qui influence la signalisation entre les neurones.

La compréhension améliorée du réseau de proteostasis et des systèmes de contrôle qualité de protéine, c.-à-d., chaperons, systèmes d'ubiquitine-proteosomal, système lysosomal, et d'autres protéines, a préparé le terrain pour le développement des stratégies thérapeutiques neuves pour les maladies conformationnelles.

Ces stratégies sont l'utilisation des régulateurs de proteostasis d'augmenter la capacité du réseau de proteostasis avec l'utilisation des chaperons pharmacologiques qui particulièrement grippent et sauvent les protéines misfolded pour fournir un effet synergique. Nombreux de tels petits composés moléculaires sont en cours de développement pharmaceutique préclinique et clinique.

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Last Updated: Feb 26, 2019

Hannah Simmons

Written by

Hannah Simmons

Hannah is a medical and life sciences writer with a Master of Science (M.Sc.) degree from Lancaster University, UK. Before becoming a writer, Hannah's research focussed on the discovery of biomarkers for Alzheimer's and Parkinson's disease. She also worked to further elucidate the biological pathways involved in these diseases. Outside of her work, Hannah enjoys swimming, taking her dog for a walk and travelling the world.

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