Que é Proteostasis?

Uma pilha mamífera típica contem até 20.000 tipos de proteína, que devem continuamente ser regulados e mantido. A homeostase destas proteínas, igualmente referida como o “proteostasis”, é um caminho complexo de que funcione para manter todas as proteínas dentro e em torno de uma pilha.

Crédito de imagem: Andrii Vodolazhskyi/Shutterstock

Proteostasis assegura-se de que as proteínas estejam produzidas e dobradas apropriadamente antes que estejam traficadas para precisar lugar. Igualmente actua para assegurar-se de que as proteínas anormais ou adicionais estejam degradadas para impedir a acumulação de produtos indesejáveis.

A rede do proteostasis dentro das pilhas humanas contem sobre 1.400 proteínas. Esta grande rede do proteostasis contem muitos tipos de proteína que cada um cumpre um papel diferente.

Estas proteínas incluem acompanhante moleculars, co-acompanhante, componentes do caminho da degradação, enzimas da resposta do esforço, e os caminhos numerosos da sinalização que trabalham apenas ou no uníssono.

Proteostasis e o proteome

A fase inicial de regular o proteome é durante a produção de proteínas. Isto é realizado por um processo chamado a tradução por que o ribosome traduz a seqüência de nucleotides dentro do mRNA em uma seqüência de ácido aminado conhecida como a corrente do polipeptídeo. Este processo contem três secções: iniciação, alongamento, e terminação.

Uma vez que esta corrente dos ácidos aminados está completa, submete-se à alteração conformational para formar hélices alfa ou beta folhas segundo as características individuais dos ácidos aminados dentro da corrente. Por exemplo, os resíduos hidrofóbicas são colocados dentro do centro da estrutura da proteína visto que os resíduos hidrófilos são colocados na parte externa. Estas estruturas da proteína submetem-se então a uma dobradura mais adicional onde estas hélices e folhas são arranjadas em uma conformação 3D.

Muitos mecanismos reguladores são vitais para o proteostasis. Um exemplo é a alteração do factor de iniciação da tradução, eIF2Aα. Este factor recruta geralmente Encontrado-tRNA da subunidade do ribosome dos anos 40. Contudo, a fosforilação deste factor impede o processo do recrutamento e reduz a taxa de transcrição.

Dobradura de proteína

Um outro aspecto da rede do proteostasis é a dobradura correcta das proteínas por acompanhante. Os acompanhante são uma família das proteínas que ligam às proteínas desdobradas que impedem a agregação de correntes do polipeptídeo com regiões hidrofóbicas e que se asseguram de que a conformação correcta esteja obtida.

O genoma humano compreende de 332 acompanhante e co-acompanhante, cada qual têm funções diferentes. Por exemplo, a proteína 70 de choque (Hsp) do calor liga às regiões hidrofóbicas de correntes do polipeptídeo e impede conseqüentemente que agregue com outras correntes. Hsp60 isola proteínas desdobradas e permite que obtenham suas conformações 3D sem interferência de outras proteínas.

Os acompanhante são liberados igualmente em condições fatigantes, tais como uma elevação na temperatura ou mudanças no pH por meio de que uma resposta de choque de calor é iniciada. Estes acompanhante então actuam protegendo as proteínas de um misfolding mais adicional e promovem o reparo ou a degradação de proteínas danificadas.

Proteostasis durante o formulário do degradationAnother da proteína do proteostasis é com o regulamento durante a degradação. Isto ocorre quando as proteínas são danificadas, misfolded ou quando houver um excesso de produto da proteína dentro ou fora da pilha. A degradação igualmente visa factores reguladores em resposta aos sinais externos ou internos.

Diversos sistemas são usados para degradar proteínas tais como o sistema proteasome do ubiquitin e o sistema (lysosomal) vacuolar autophagic.

Cada sistema tem um papel original. Por exemplo, o sistema proteasome do ubiquitin é usado para parar proteínas transformadas da acumulação em concentrações altas. Inicialmente, estas proteínas são visadas pelas ligase E3 que anexam ao ubiquitin que forma uma corrente do polyubiquitin. O proteasome reconhece então a proteína indesejada reservando chain do polyubiquitin a ser visada e dividido.

Proteostasis na doença e em terapias visadas

A perda de proteostasis pode conduzir às doenças neurogenerative como na doença de Alzheimer, às doenças cardíacas e outras desordens metabólicas/genéticas. A perda de hemostasis do proteome é ligada igualmente ao envelhecimento.

Na doença de Alzheimer, a perda de proteostasis conduz a misfolding das proteínas e do acúmulo das proteínas dentro do cérebro que impacta a sinalização entre os neurônios.

A compreensão aumentada da rede do proteostasis e dos sistemas de controlo de qualidade da proteína, isto é, acompanhante, sistemas ubiquitin-proteosomal, sistema lysosomal, e outras proteínas, pavimentou a maneira para a revelação de estratégias terapêuticas novas para doenças conformational.

Estas estratégias são o uso de reguladores do proteostasis aumentar a capacidade da rede do proteostasis com o uso dos acompanhante farmacológicos que especificamente ligam e salvam proteínas misfolded para fornecer um efeito sinérgico. Numeroso tais compostos moleculars pequenos estão sob a revelação farmacêutica pré-clínica e clínica.

Fontes:

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Last Updated: Feb 26, 2019

Hannah Simmons

Written by

Hannah Simmons

Hannah is a medical and life sciences writer with a Master of Science (M.Sc.) degree from Lancaster University, UK. Before becoming a writer, Hannah's research focussed on the discovery of biomarkers for Alzheimer's and Parkinson's disease. She also worked to further elucidate the biological pathways involved in these diseases. Outside of her work, Hannah enjoys swimming, taking her dog for a walk and travelling the world.

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