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Etapas, regulamento, e oncogénese do caminho de cGAS-STING

O caminho de cGAS-STING é peça do sistema imunitário inato e é envolvido na detecção do ácido deoxyribonucleic cytosolic (ADN). a Cargo-detecção, este caminho provoca os mecanismos de defesa que podem conduzir ao senescence da pilha.

Faixa clara a:

O caminho de cGAS-STING é peça do sistema imunitário inato e é envolvido na detecção do ácido deoxyribonucleic cytosolic (ADN).Juan Gaertner | Shutterstock

Etapas no caminho de cGAS-STING

O sistema inato consiste nas moléculas que podem responder aos sinais de perigo. Estas moléculas incluem testes padrões moleculars micróbio-associados (PAMPs) e danificam os testes padrões moleculars associados (DAMPs) que ligam a seus receptors com a capacidade para reconhecer seu teste padrão e para iniciar uma resposta imune.

Estes receptors podem ser membrana limitada, como Pedágio-como os receptors (TLPs) que podem detectar os micróbios patogénicos nas superfícies das pilhas ou dos receptors cytosolic do reconhecimento de padrões, como o gene ácido-inducible retinoic Eu-como os receptors (RLRs), e a sintase cíclica de GMP-AMP (cGAS) que detectam os micróbios patogénicos dentro das pilhas. Depois que a ligante liga a estes receptors, activam o caminho a jusante que induz as respostas inflamatórios mesmo mais adicionais.

Um dos métodos que os organismos evoluíram para detectar o ADN estrangeiro é o caminho de cGAS-STING. O caminho de cGAS-STING vai como segue:

  1. Duas moléculas do cGAS ligam a duas moléculas dobro-encalhadas do ADN, formando um complexo cGAS2-DNA2,
  2. A molécula do cGAS submete-se a uma mudança conformational, convertendo o ATP e o GTP a 2' a 3' - GMP-AMP cíclico (o cGAMP)
  3. o cGAMP liga então a uma proteína residente endoplasmic conhecida como STING,
  4. STING submete-se a uma mudança conformational, expor seu C-término
  5. Isto permite o emperramento de TBK1 que subseqüentemente os phosphorylates IR3 que conduzem à produção de tipo - 1 interferona (IFN-1),
  6. IFN-1 exerce suas actividades antiproliferativas e immunomodulatory, proibindo a infecção.
cGAS MECHANISM ANIMATION

Papéis fisiológicos do caminho de cGAS-STING

o cGAS é um receptor do reconhecimento de padrões que possa detectar todo o ADN do micróbio patogénico actual no citoplasma. Pode detectar o ADN dobro-encalhado de seqüências e da espécie de variação. Assim, a detecção por este sistema pode ser evitada por dois meios: divisão em compartimentos do ADN usando as membranas nucleares ou mitocondriais e impedindo a acumulação de ADN no citoplasma.

Em alguns casos, o caminho pode ser activado mesmo na ausência do ADN do micróbio patogénico. Isto pode estar nos exemplos quando o ADN nuclear escapa no citoplasma e é detectado como a molécula estrangeira do ADN. Esta situação pode então conduzir às doenças auto-imunes.

Que micróbios patogénicos o caminho de cGAS-STING protege contra?

O caminho pode detectar vírus do ADN, retroviruses e/ou as bactérias intracelulares, e é usado induzindo os cytokines proinflammatory. No caso dos ratos que não fazem legiões este caminho, não hão uma carga e uma morte maiores do micróbio patogénico.

Regulamento do caminho de cGAS-STING

É muito importante que o overactivation do caminho de cGAS-STING está impedido para manter a homeostase imune. As enzimas tais como o RNase H2, TREX1, e DNase II regulam este caminho regulando o nível básico de ADN actual no citoplasma.

Observou-se que os ratos que não mandam estas enzimas reguladoras desenvolver doenças auto-imunes e morrer em uma idade nova. A activação deste caminho por auto-ADN pode igualmente conduzir à inflamação estéril. Os estudos igualmente mostram que a inflamação miocárdica, a degeneração macular relativa à idade, e a fibrose do fígado estão realizadas igualmente em parte por este caminho.

Senescence e oncogénese

O esforço e dano em toda a pilha podem induzir o senescence, ou a apreensão do ciclo de pilha. As causas que são sabidas para fazer com que o senescence inclua a actividade oncogenic, as actividades laminopathy, do oncogene, o dano do ADN, o atrito dos telomeres, etc. Todos estes estímulos pode directamente ou indirectamente causar dano do ADN que conduz os micronúcleos à formação, à formação de fragmentos citoplasmáticas da cromatina, e a fenótipo secretory senescence-associado (SASP).

Os estudos recentes mostram que cGAS-STING caminho pode detectar micronúcleos e fragmentos da cromatina, e são envolvidos em causar SASP. Não se mostrou que a falta do cGAS promoveu o tumorigenesis; contudo, os estudos em curso são investigação da deficiência do cGAS podem promover o tumorigenesis em caso do oncogene ou dos oncogene-modelos.

Fontes

Further Reading

Last Updated: May 13, 2019

Dr. Surat P

Written by

Dr. Surat P

Dr. Surat graduated with a Ph.D. in Cell Biology and Mechanobiology from the Tata Institute of Fundamental Research (Mumbai, India) in 2016. Prior to her Ph.D., Surat studied for a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Zoology, during which she was the recipient of an Indian Academy of Sciences Summer Fellowship to study the proteins involved in AIDs. She produces feature articles on a wide range of topics, such as medical ethics, data manipulation, pseudoscience and superstition, education, and human evolution. She is passionate about science communication and writes articles covering all areas of the life sciences.  

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