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Gène Responsable Du Type de Diabète Le Plus Commun

Les équipes de recherche Internationales étudiant deux populations distinctes ont trouvé des variantes dans un gène qui peut prédisposer des gens au diabète de type 2, la forme la plus commune de la maladie. Les chercheurs, qui ont collaboré considérable dans leur travail, enregistrent leurs découvertes en articles d'accouplement dans la question d'Avril du Diabète.

« C'est un exemple en suspens de la façon dont les scientifiques utilisent les outils de la biologie moderne pour comprendre les causes des maladies les plus communes de notre pays - et la plupart de dévaster -, » a dit M. Elias A. Zerhouni, directeur des Instituts de la Santé Nationaux (NIH). « Pendant Que les chercheurs continuent à établir sur les fondements jetés par le Projet Génome Humain, nous pouvons nous attendre encore à un progrès plus rapide dans notre effort pour comprendre, traiter et éviter éventuellement beaucoup de conditions de composé telles que le diabète, la cardiopathie et la maladie mentale. »

L'Autoguidage dedans sur une extension large des équipes du chromosome 20 - marqué par des études plus précoces comme emplacement susceptible pour un gène de susceptibilité de diabète de type 2 - a recensé quatre variants génétiques, les polymorphismes uniques appelés de nucléotide (SNPs), qui sont fortement associés avec du diabète de type 2 dans les populations Juives Finlandaises et d'Ashkenazi.

Chacun Des quatre SNP groupe dans la région de réglementation d'un gène unique, l'alpha nucléaire du facteur 4 de hépatocyte (HNF4A), un facteur de transcription qui agit en tant que « contact principal » réglant l'expression des centaines d'autres gènes. HNF4A tourne des gènes en marche et en arrêt en beaucoup de tissus, y compris le foie et le pancréas. Dans les cellules bêtas du pancréas, il influence la sécrétion d'insuline en réponse au glucose.

« C'est une coalescence gentille des découvertes, » a dit M. Francis S. Collins, directeur de l'Institut de Recherches National de Génome Humain (NHGRI) et de l'auteur supérieur de l'article décrivant les résultats Finlandais d'étude. « Ce Qui nous avons trouvé est une variation commune de ce gène. Si vous avez cette variation, elle semble soulever votre risque de diabète de type 2 environ 30 pour cent. La variation ne va pas entraîner le diabète à moins que vous l'ayez en combination avec autre, les facteurs encore-à-être-recensés de susceptibilité génétique, avec certaines influences environnementales telles que l'obésité et le manque d'exercice matériel. »

La Traduction de la découverte dans une demande de règlement qui bénéficie des gens avec du diabète ou ces en danger est toujours des années loin. « Nous devons apprendre beaucoup plus au sujet de ce gène et comment moduler son fonctionnement, » M. Collins a averti.

L'Enquête Finlande-Unie de Conditions sur l'étude de Génétique de NIDDM (FUSION) est aboutie par M. Michael Boehnke à l'Université du Michigan ; Jeu Rouleau-tambour. Jaakko Tuomilehto et Timo T. Valle à l'Institut National de Santé Publique à Helsinki ; M. Richard N. Bergman à l'Université de Californie du Sud ; et M. Collins à NHGRI. Jeu Rouleau-tambour. Kaisa Silander et Karen L. Mohlke, les deux NHGRI, étaient des auteurs de Co-plomb sur l'étude. L'équipe a examiné des polymorphismes dans 793 adultes Finlandais diagnostiqués avec le type particulier - 2 diabètes - ancien connus sous le nom d'adulte-début ou diabetes mellitus dépendantes de non-insuline (NIDDM)) - et 413 contrôles non-diabétiques. Les chercheurs ont recensé un total de 10 SNP en dedans et s'approchent du gène de HNF4A qui sont associés avec du diabète de type 2 dans la population Finlandaise. Les la plupart des effets significatifs ont été trouvés dans une région de l'ADN (appelé le « promoteur ») qui règle l'expression de gène dans les cellules de insuline-sécrétion du pancréas. Personnes que hérité la variante de risque a tendu à avoir des niveaux plus élevés de glucose sanguin au jeûne et à deux heures après qu'un défi de glucose.

L'autre équipe de recherche internationale, aboutie par M.M. Alan Permutt de l'École de Médecine d'Université de Washington à St Louis, a étudié 100 SNP dans 275 adultes Juifs d'Ashkenazi en Israël avec du diabète de type 2 et 342 contrôles non-diabétiques. Ils ont trouvé des associations liées au diabète pour des SNP dans la même région de HNF4A.

« Nous croyons que ces quatre variantes marquent une région de réglementation qui détermine le niveau de l'expression de HNF4A, » M. Permutt ont dit. « Nous examinons maintenant pour voir si cette région d'ADN affecte l'expression du gène d'une certaine façon. »

Une étude financée par NIH pendant le 27 février 2004, délivrance de la Science suggère comment les polymorphismes dans le promoteur de HNF4A pourraient s'entretenir susceptibilité au diabète de type 2. Dans ce travail, M. Richard A. Young et collègues au Whitehead Institute pour la Recherche Biomédicale à Cambridge, Massachusetts, ont examiné les gènes réglés par plusieurs facteurs de transcription de HNF. Ils ont trouvé HNF4A pour être un facteur très actif de transcription, réglant un numéro étonnant des gènes de cellule bêta et de foie de cellules chez l'homme. Un faux pas dans l'accepteur pour l'autre transcription factorise dans le promoteur de HNF4A, ils concluent, pourraient avoir comme conséquence le « misregulation de l'expression de HNF4A et ainsi de ses objectifs en aval, menant à la panne de cellule bêta et au diabète. »

« Les observations effectuées par la note de ces groupes un saut réel avant dans notre compréhension de la génétique du diabète et peuvent fournir un modèle pour trouver des gènes dans d'autres maladies complexes, » a dit M. Catherine McKeon de l'Institut National du Diabète et des Maladies Rénales Digestives et (INSTITUT NATIONAL DU DIABÈTE ET DES MALADIES DIGESTIVES ET DE REIN), qui ont financé les trois études. « Les constructions de travail sur une base solide des avances en biologie cellulaire de base, des études dans les populations humaines et des technologies neuves de gène-lecture. »

D'Autres groupes doivent toujours confirmer leurs résultats, Jeu Rouleau-tambour. Collins et stress de Permutt. En fait, les scientifiques recherchent déjà les variantes dans d'autres populations. « Nous avons envoyé par mail nos découvertes dans le petit groupe précis aux scientifiques dans le Consortium International d'Analyse de Liaison de Diabète de Type 2, » a dit M. Boehnke, qui des Co-plombs le consortium financé par l'Institut national du diabète et des maladies digestives et de rein, un groupe de scientifiques autour du monde qui dressent la carte des gènes de susceptibilité de diabète de type 2. « Cet élan augmentera considérablement la vitesse avec laquelle nous voyons nos résultats confirmés ou contredits, » il a ajouté. D'Autres études verront si les gens avec les variantes de risque ont des signes de handicap de cellule bêta et regarderont le fonctionnement de HNF4A chez les animaux.

Pendant des années, les scientifiques ont su que les mutations de gène unique, la plupart de fonctionnement touchant de cellule bêta, contribuent aux types de diabète rares, y compris les six types de Diabète de Début de Maturité des Jeunes ou du MODY. De Telles mutations représentent environ 2 à 3 pour cent de toutes les caisses de diabète. Une mutation en région codante de HNF4A entraîne le type 1 de MODY, un type de diabète rare qui commence avant l'âge 25 dans les gens du grammage normal.

À La Différence de MODY, cependant, le diabète de type 2 habituellement commence après l'âge 40 dans les gens de poids excessif et inactifs et est plus commun dans ceux avec des antécédents familiaux de diabète. Aux Etats-Unis, le diabète de type 2 affecte d'une façon disproportionnée les Afros-Américains, l'Hispanique/Américains Latins, et les Indiens d'Amerique. Affectant environ 17 millions de personnes au niveau national, ce type de diabète représente 90 à 95 pour cent de toutes les caisses de diabète aux Etats-Unis. Sa prévalence avait de façon constante monté pendant les dernières 30 années, et on le voit de plus en plus dans les jeunes, même chez les enfants. Les Cachets de la maladie sont la résistance à l'insuline - l'incapacité des tissus cibles de répondre à l'insuline - et une défaillance graduelle des cellules bêtas de produire assez d'insuline.

Les Scientifiques sont venus de loin en comprenant la base pour les maladies résultant des mutations de gène unique. La Compréhension de la base génétique des maladies plus communes et plus polygéniques telles que le diabète a été beaucoup plus difficile.

« Nous pourrions avoir récuré la région codante de chaque gène sur le chromosome 20 en l'ordonnançant dans beaucoup de patients et ne pas proposer n'importe quoi, » M. Permutt a noté. « Qui est parce que le problème n'est pas dans le gène lui-même mais dans une région de réglementation loin du gène. Cette étude suggère que peut-être le niveau de l'expression des gènes candidats augmente notre compréhension des facteurs de risque génétique. Elle nous prouve également que si nous contrôlons le gène lui-même du commencement jusqu'à la fin, nous n'avons pas réalisé un travail complet. Nous devons regarder les repères polymorphes entourant le gène pour des différences dans ces repères dans les cas et les contrôles. » Un projet de recherche neuf important, le Projet International de HapMap, développe un plan de variation humaine en travers de tous les chromosomes, et accélérera de manière significative l'accomplissement de cet objectif.

L'étude de FUSION a été entreprise par des chercheurs de l'Institut de Recherches National de Génome Humain ; Université du Michigan ; Université de Californie du Sud ; Institut National de Santé Publique en Finlande ; et L'Institut de Sanger de Confiance de Wellcome au Royaume-Uni. L'étude a été financée par NHGRI et INSTITUT NATIONAL DU DIABÈTE ET DES MALADIES DIGESTIVES ET DE REIN. L'Académie de la Finlande, du Burroughs Wellcome et de l'Association Américaine de Diabète a fourni le support supplémentaire.

M. Latisha D. Amour-Gregory d'Université de Washington était l'auteur important sur l'étude dans la population Juive d'Ashkenazi, qui a été conduite par des chercheurs d'Université de Washington et De l'Université Hadassah-Hébreue en Israël. Cette étude a été financée par l'INSTITUT NATIONAL DU DIABÈTE ET DES MALADIES DIGESTIVES ET DE REIN.

L'étude en la Science par M. Duncan T. Odom et collègues a été financée par NHGRI, INSTITUT NATIONAL DU DIABÈTE ET DES MALADIES DIGESTIVES ET DE REIN et l'Institut National des Sciences Médicales Générales (NIGMS), tous les instituts des Instituts de la Santé Nationaux sous le Département des Services Sociaux et de Hygiène. L'étude a également reçu le support du Howard Hughes Medical Institute, de l'International de Fondation de Recherches de Diabète de Type 1, et du Programme de Département de l'Énergie de Sloan Foundation/États-Unis pour la Biologie Moléculaire De Calcul.

L'Association Américaine de Diabète, qui publie le Diabète de tourillon, a levé l'embargo normal sur les papiers. Tous autres états dans l'édition d'Avril du tourillon demeurent sous l'embargo normal. Le Texte intégral des papiers peut être trouvé au Site Web pour le Diabète de tourillon.