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Gene Responsabile Del Modulo Più Comune di Diabete

I gruppi di ricerca Internazionali che studiano due popolazioni distinte hanno trovato le varianti in un gene che può predisporre la gente al diabete di tipo 2, il modulo più comune della malattia. I ricercatori, che hanno collaborato estesamente al loro lavoro, riferiscono i loro risultati in articoli di tambuccio nell'emissione di Aprile del Diabete.

“Questo è un esempio eccezionale di come gli scienziati stanno utilizzando gli strumenti di biologia moderna per capire le cause delle malattie più comuni della nostra nazione - e la maggior parte della devastazione -,„ ha detto il Dott. Elias A. Zerhouni, Direttore degli Istituti della Sanità Nazionali (NIH). “Mentre i ricercatori continuano a costruire sopra la base gettata dal Progetto Genoma Umano, possiamo prevedere ancora il progresso più rapido nel nostro sforzo per capire, trattare e finalmente impedire molti termini del complesso quali il diabete, la malattia di cuore e la malattia mentale.„

Puntare un ampio allungamento dei gruppi del cromosoma 20 - inbandierato dagli studi più iniziali come posizione probabile per un gene di predisposizione del diabete di tipo 2 - ha identificato quattro varianti genetiche, chiamate singoli polimorfismi del nucleotide (SNPs), che sono associati forte con il diabete di tipo 2 nelle popolazioni Ebree di Ashkenazi e Finlandesi.

Tutto E cluster di quattro i SNPs nella regione regolatrice di singolo gene, alfa nucleare di fattore 4 dell'epatocita (HNF4A), un fattore di trascrizione che funge da “interruttore generale„ che regolamenta l'espressione delle centinaia di altri geni. HNF4A gira i geni in funzione e a riposo in molti tessuti, compreso il fegato ed il pancreas. Nelle beta celle del pancreas, influenza la secrezione di insulina in risposta a glucosio.

“È una coalescenza piacevole dei risultati,„ ha detto il Dott. Francis S. Collins, Direttore dell'Istituto Di Ricerca Nazionale del Genoma Umano (NHGRI) e dell'autore senior dell'articolo che descrive i risultati Finlandesi di studio. “Che Cosa abbiamo trovato è una variazione comune in questo gene. Se avete questa variazione, sembra sollevare il vostro rischio di diabete di tipo 2 circa 30 per cento. La variazione non sta andando causare il diabete a meno che lo abbiate congiuntamente ad altro, i fattori genetici ancora--essere-identificati di predisposizione, insieme a determinate influenze ambientali quali l'obesità e la mancanza di esercizio fisico.„

La Traduzione la scoperta in un trattamento che avvantaggia la gente con il diabete o delle quelle al rischio è ancora anni di distanza. “Dobbiamo imparare molto più circa questo gene e come modulare la sua funzione,„ il Dott. Collins ha avvertito.

L'Indagine Finlandia-Unita degli Stati sullo studio della Genetica di NIDDM (FUSIONE) piombo dal Dott. Michael Boehnke all'Università del Michigan; DRS. Jaakko Tuomilehto e Timo T. Valle all'Istituto Nazionale di Salute pubblica a Helsinki; Dott. Richard N. Bergman all'Università della California del Sud; e Dott. Collins a NHGRI. DRS. Kaisa Silander e Karen L. Mohlke, entrambi NHGRI, erano autori del co-cavo sullo studio. Il gruppo ha esaminato i polimorfismi in 793 adulti Finlandesi diagnosticati con il diabete di tipo 2 tipico - precedentemente conosciuto come l'adulto-inizio o il diabete mellito non insulino-dipendente (NIDDM)) - e 413 comandi non diabetici. I ricercatori hanno identificato complessivamente 10 SNPs dentro e si avvicinano al gene di HNF4A che sono associati con il diabete di tipo 2 nella popolazione Finlandese. I risultati più significativi sono stati trovati in una regione di DNA (chiamato “il promotore„) che regolamenta l'espressione del gene nelle celle disecrezione del pancreas. Le Persone che hanno ereditato la variante di rischio hanno teso ad avere livelli elevati del glucosio di sangue al digiuno ed a due ore dopo che una sfida del glucosio.

L'altro gruppo internazionale dei ricercatori, piombo dal Dott. M. Alan Permutt della Scuola di Medicina dell'Università di Washington a St. Louis, ha studiato 100 SNPs in 275 adulti Ebrei di Ashkenazi nell'Israele con il diabete di tipo 2 e 342 comandi non diabetici. Hanno trovato le associazioni legate al diabete per SNPs nella stessa regione di HNF4A.

“Crediamo che queste quattro varianti stiano tracciando una regione regolatrice che determina il livello di espressione di HNF4A,„ il Dott. Permutt abbiano detto. “Ora stiamo guardando per vedere se questa regione di DNA sta pregiudicando l'espressione genica in qualche modo.„

Ad uno studio fondato NIH nell'emissione del 27 febbraio 2004 di Scienza suggerisce come i polimorfismi nel promotore di HNF4A potrebbero confer predisposizione al diabete di tipo 2. In quel lavoro, il Dott. Richard A. Young ed i colleghe al Whitehead Institute per la Ricerca Biomedica a Cambridge, Massachusetts, hanno esaminato i geni regolamentati da parecchi fattori di trascrizione di HNF. Hanno trovato HNF4A per essere un fattore di trascrizione altamente attivo, regolamentante un numero sorprendente di beta geni delle cellule di fegato e delle cellule in esseri umani. Un passo falso nella sede del legame per altri fattori di trascrizione nel promotore di HNF4A, concludono, potrebbero provocare “misregulation dell'espressione di HNF4A e così dei sui obiettivi a valle, piombo alla beta disfunzione e diabete delle cellule.„

“Le osservazioni fatte dal segno di questi gruppi un salto reale di andata nella nostra comprensione della genetica del diabete e possono fornire una cianografia per l'individuazione dei geni in altre malattie complesse,„ ha detto il Dott. Catherine McKeon dell'Istituto Nazionale del Diabete e Digestivo e delle Malattie Renali (NIDDK), che ha costituito un fondo per i tre studi. “Le configurazioni del lavoro sulle fondamenta solide degli sviluppi della biologia cellulare di base, degli studi in popolazioni umane e di nuove tecnologie di gene-scansione.„

Altri gruppi ancora devono confermare i loro risultati, DRS. Collins e sforzo di Permutt. Infatti, gli scienziati già stanno cercando le varianti in altre popolazioni. “Abbiamo inviato con la posta elettronica i nostri risultati in dettaglio preciso agli scienziati nel Consorzio Internazionale dell'Analisi del Legame del Diabete Di Tipo 2,„ ha detto il Dott. Boehnke, che co-cavi al il consorzio fondato NIDDK, un gruppo di scienziati intorno al mondo che stanno mappando i geni di predisposizione del diabete di tipo 2. “Questo approccio aumenterà sostanzialmente la velocità con cui vediamo i nostri risultati confermati o contraddetti,„ lui ha aggiunto. Altri studi vederanno se la gente con le varianti di rischio ha segni di beta danno delle cellule ed esamineranno la funzione di HNF4A in animali.

Per anni, gli scienziati hanno saputo che le mutazioni del unico gene, la maggior parte di beta funzione pregiudicante delle cellule, contribuiscono ai moduli rari del diabete, compreso i sei tipi di Diabete di Inizio di Scadenza dei Giovani o di MODY. Tali mutazioni rappresentano circa 2 - 3 per cento di tutte le casse del diabete. Una mutazione nella sequenza codificante di HNF4A causa il tipo 1 di MODY, un modulo raro del diabete che comincia prima dell'età 25 nella gente di peso normale.

A Differenza di MODY, tuttavia, il diabete di tipo 2 solitamente comincia dopo l'età 40 in gente di peso eccessivo e inattiva ed è più comune in quelli con una storia della famiglia del diabete. Negli Stati Uniti, il diabete di tipo 2 pregiudica sproporzionatamente gli Afroamericani, gli Americani Latino/del Latino-americano e gli Indiani Americani. Pregiudicando circa 17 milione di persone in tutta la nazione, questo modulo del diabete rappresenta 90 - 95 per cento di tutte le casse del diabete negli Stati Uniti. La Sua prevalenza sta aumentando costantemente durante i 30 anni scorsi e sempre più sta vedendo in giovani, anche in bambini. Gli Marchi Di Garanzia della malattia sono insulino-resistenza - l'incapacità dei tessuti dell'obiettivo di rispondere ad insulina - e un'omissione graduale di beta celle produrre abbastanza insulina.

Gli Scienziati sono venuto un modo lungo nella comprensione della base per le malattie in seguito alle mutazioni del unico gene. La Comprensione della base genetica delle malattie più comuni e più poligeniche quale il diabete è stata molto più difficile.

“Potremmo raschiare la sequenza codificante di ogni gene sul cromosoma 20 ordinandolo in molti pazienti e non fornire qualche cosa,„ il Dott. Permutt ha notato. “Che è perché il problema non è nel gene stesso ma in una regione regolatrice lontano dal gene. Questo studio suggerisce che forse il livello di espressione dei geni del candidato ampli la nostra comprensione dei fattori di rischio genetici. Egualmente ci indica che se controlliamo il gene stesso dall'inizio alla fine, non abbiamo fatto un processo completo. Dobbiamo esaminare gli indicatori polimorfici che circondano il gene per le differenze in quegli indicatori nei casi e nei comandi.„ Un nuovo progetto di ricerca importante, il Progetto Internazionale HapMap, sta sviluppando una mappa della variazione umana attraverso tutti cromosomi e significativamente accelererà il risultato di questo scopo.

Gli studi di FUSIONE sono stati intrapresi dai ricercatori dall'Istituto Di Ricerca Nazionale del Genoma Umano; Università del Michigan; Università della California del Sud; Istituto Nazionale di Salute pubblica in Finlandia; e L'Istituto di Sanger di Fiducia di Wellcome nel Regno Unito. Lo studio è stato costituito un fondo per da NHGRI e da NIDDK. L'Accademia della Finlandia, di Burroughs Wellcome e dell'Associazione Americana del Diabete ha fornito il supporto supplementare.

Il Dott. Latisha D. Amore-Gregory dall'Università di Washington era l'autore principale sullo studio nella popolazione Ebrea di Ashkenazi, che è stata condotta dai ricercatori dall'Università di Washington e Dall'Università Hadassah-Ebraica nell'Israele. Questo studio è stato costituito un fondo per dal NIDDK.

Lo studio nella Scienza dal Dott. Duncan T. Odom e colleghe è stato costituito un fondo per da NHGRI, da NIDDK e dall'Istituto Nazionale delle Scienze Mediche Generali (NIGMS), tutti gli istituti degli Istituti della Sanità Nazionali nell'ambito del Ministero dei Servizi Sanitari e Sociali. Lo studio egualmente ha ricevuto il supporto dal Howard Hughes Medical Institute, dall'Internazionale delle Fondamenta di Ricerca del Diabete Giovanile e dal Dipartimento Per L'Energia di Sloan Foundation/Stati Uniti il Programma Per Biologia Molecolare Di Calcolo.

L'Associazione Americana del Diabete, che pubblica il Diabete del giornale, ha sollevato l'embargo normale sui documenti. Tutti I altri rapporti nell'edizione di Aprile del giornale rimangono nell'ambito dell'embargo normale. Il Testo Integrale dei documenti può essere trovato al Sito Web per il Diabete del giornale.