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Gene Responsável para O Formulário O Mais Comum do Diabetes

As equipas de investigação Internacionais que estudam duas populações distintas encontraram variações em um gene que pudesse predispr povos dactilografar - 2 o diabetes, o formulário o mais comum da doença. Os pesquisadores, que colaboraram extensivamente em seu trabalho, relatam seus resultados em artigos de companheiro na introdução de Abril do Diabetes.

“Este é um exemplo proeminente de como os cientistas estão usando as ferramentas da biologia moderna para compreender as causas das doenças as mais comuns da nossa nação - e a maioria de devastaçã0 -,” disse o Dr. Elias A. Zerhouni, director dos Institutos de Saúde Nacionais (NIH). “Enquanto os pesquisadores continuam a construir em cima da fundação colocada pelo Projecto de Genoma Humano, nós podemos esperar mesmo um progresso mais rápido em nosso esforço para compreender, tratar e impedir eventualmente muitas condições do complexo tais como o diabetes, a doença cardíaca e a doença mental.”

Direcção dentro em um estiramento largo do gene da susceptibilidade do diabetes 2 do cromossoma 20 - embandeirado por estudos mais adiantados como um lugar provável para um tipo - - as equipes identificou quatro variações genéticas, chamadas os únicos polimorfismo do nucleotide (SNPs), que são associados fortemente com o tipo - diabetes 2 em populações Judaicas Finlandesas e de Ashkenazi.

Todos Os conjunto de quatro SNPs na região reguladora de um único gene, alfa nuclear do factor 4 do hepatocyte (HNF4A), um factor da transcrição que actue como “um interruptor mestre” que regula a expressão das centenas de outros genes. HNF4A gira genes sobre e fora em muitos tecidos, incluindo o fígado e o pâncreas. Nas beta pilhas do pâncreas, influencia a secreção da insulina em resposta à glicose.

“É uma coalescência agradável dos resultados,” disse o Dr. Francis S. Collins, director do Instituto de Investigação Nacional do Genoma Humano (NHGRI) e do autor superior do artigo que descreve os resultados Finlandeses do estudo. “O Que nós encontramos é uma variação comum neste gene. Se você tem esta variação, parece levantar seu risco de tipo - diabetes 2 aproximadamente 30 por cento. A variação não está indo causar o diabetes a menos que você o tiver em combinação com outro, factores genéticos ainda-à-estar-identificados da susceptibilidade, junto com determinadas influências ambientais tais como a obesidade e a falta do exercício físico.”

Traduzir a descoberta em um tratamento que beneficie povos com diabetes ou naqueles é em risco ainda anos afastado. “Nós precisamos de aprender muito mais sobre este gene e como modular sua função,” o Dr. Collins advertiu.

A Investigação Finlandia-Unida dos Estados do estudo da Genética de NIDDM (FUSÃO) é conduzida pelo Dr. Michael Boehnke na Universidade Do Michigan; Afastamento Cilindro/rolo. Jaakko Tuomilehto e Timo T. Valle no Instituto Nacional da Saúde Pública em Helsínquia; Dr. Richard N. Bergman na Universidade da Califórnia do Sul; e Dr. Collins em NHGRI. Afastamento Cilindro/rolo. Kaisa Silander e Karen L. Mohlke, ambos o NHGRI, eram autores do co-chumbo no estudo. A equipe examinou polimorfismo em 793 adultos Finlandeses diagnosticados com tipo típico - diabetes 2 - conhecido anteriormente como o adulto-início ou o diabetes dependente da não-insulina mellitus (NIDDM)) - e 413 controles do não-diabético. Os pesquisadores identificaram um total de 10 SNPs dentro e aproximam o gene de HNF4A que são associados com o tipo - diabetes 2 na população Finlandesa. Os resultados os mais significativos foram encontrados em uma região de ADN (chamado o “promotor”) que regula a expressão de gene nas pilhas desegregação do pâncreas. Os Indivíduos que herdaram a variação do risco tenderam a ter uns níveis mais altos de glicemia no jejum e nas duas horas depois que um desafio da glicose.

A outra equipe internacional dos pesquisadores, conduzida pelo Dr. M. Alan Permutt da Faculdade de Medicina da Universidade de Washington em St Louis, estudou 100 SNPs em 275 adultos Judaicos de Ashkenazi em Israel com tipo - 2 342 do não-diabético controles do diabetes e. Encontraram associações diabetes-relacionadas para SNPs na mesma região de HNF4A.

“Nós acreditamos que estas quatro variações estão marcando uma região reguladora que determine o nível de expressão de HNF4A,” Dr. Permutt disseram. “Nós estamos olhando agora para ver se esta região de ADN está afectando a expressão genética de uma certa maneira.”

Um estudo NIH-financiado na introdução do 27 de fevereiro de 2004 da Ciência sugere como os polimorfismo no promotor de HNF4A puderam confer susceptibilidade ao tipo - diabetes 2. Nesse trabalho, o Dr. Richard A. Novo e os colegas de trabalho no Whitehead Institute para a Pesquisa Biomedicável em Cambridge, Massa., examinaram os genes regulados por diversos factores da transcrição de HNF. Encontraram HNF4A para ser um factor altamente activo da transcrição, regulando um número surpreendente de beta genes da pilha e da pilha de fígado nos seres humanos. Um passo em falso no local obrigatório para a outra transcrição fatora no promotor de HNF4A, eles conclui, poderia conduzir ao “misregulation da expressão de HNF4A e assim de seus alvos a jusante, conduzindo ao beta mau funcionamento e diabetes da pilha.”

“As observações feitas pela marca destes grupos um pulo real dianteiro em nossa compreensão da genética do diabetes e podem fornecer um modelo para encontrar genes em outras doenças complexas,” disse o Dr. Catherine McKeon do Instituto Nacional do Diabetes e Digestivo e das Doenças Renais (NIDDK), que financiou os três estudos. “As construções do trabalho em um alicerce sólido dos avanços na biologia celular básica, dos estudos em populações humanas e de tecnologias novas da gene-exploração.”

Outros grupos ainda precisam de confirmar seus resultados, Afastamento Cilindro/rolo. Collins e esforço de Permutt. De facto, os cientistas já estão procurando as variações em outras populações. “Nós enviamos por correio electrónico nossos resultados no detalhe preciso aos cientistas no Tipo Internacional - Consórcio da Análise do Enlace do Diabetes 2,” disse o Dr. Boehnke, que co-chumbos o consórcio NIDDK-financiado, um grupo de cientistas em todo o mundo quem estão traçando o tipo - 2 genes da susceptibilidade do diabetes. “Esta aproximação aumentará substancialmente a velocidade com que nós vemos nossos resultados confirmados ou contraditos,” ele adicionou. Outros estudos considerarão se os povos com as variações do risco têm sinais do beta prejuízo da pilha e olharão a função de HNF4A nos animais.

Por anos, os cientistas souberam que as mutações do único-gene, a maioria beta de função de afectação da pilha, contribuem aos formulários raros do diabetes, incluindo os seis tipos de Diabetes do Início da Maturidade dos Jovens ou do MODY. Tais mutações esclarecem aproximadamente 2 a 3 por cento de todas as caixas do diabetes. Uma mutação na região da codificação de HNF4A causa o tipo de MODY - 1, um formulário raro do diabetes que começa antes da idade 25 nos povos do peso normal.

Ao Contrário de MODY, contudo, tipo - o diabetes 2 geralmente começa após a idade 40 no excesso de peso, pessoa inactivo e é mais comum naqueles com uns antecedentes familiares do diabetes. Nos Estados Unidos, dactilografe - o diabetes 2 afecta desproporcionalmente Afro-Americanos, Americanos do Hispânico/Latino, e Indianos Americanos. Afetando aproximadamente 17 milhões de pessoas por todo o país, este formulário do diabetes esclarece 90 a 95 por cento de todas as caixas do diabetes nos Estados Unidos. Sua predominância tem aumentado firmemente nos 30 anos passados, e cada vez mais está vendo-se em jovens, mesmo nas crianças. As Indicações da doença são a resistência à insulina - a incapacidade de tecidos do alvo responder à insulina - e uma falha gradual de beta pilhas produzir bastante insulina.

Os Cientistas vieram uma maneira longa em compreender a base para as doenças que elevaram das mutações do único-gene. Compreender a base genética das doenças mais comuns, mais poligénicas tais como o diabetes foi muito mais difícil.

“Nós poderíamos ter limpado a região da codificação de cada gene no cromossoma 20 arranjando em seqüência o em muitos pacientes e para não vir acima com qualquer coisa,” o Dr. Permutt notou. “Que é porque o problema não está no gene próprio mas em uma região reguladora longe do gene. Este estudo sugere que talvez o nível de expressão de genes do candidato expanda nossa compreensão de factores de risco genéticos. Igualmente mostra-nos que se nós examinamos o gene próprio do começo ao fim, nós não fizemos um trabalho completo. Nós precisamos de olhar os marcadores polimorfos que cercam o gene para diferenças naqueles marcadores nos casos e nos controles.” Um projecto de investigação novo principal, o Projecto Internacional de HapMap, está desenvolvendo um mapa da variação humana através de todos os cromossomas, e acelerará significativamente a realização deste objetivo.

O estudo da FUSÃO foi conduzido por pesquisadores do Instituto de Investigação Nacional do Genoma Humano; Universidade Do Michigan; Universidade da Califórnia do Sul; Instituto Nacional da Saúde Pública em Finlandia; e O Instituto de Sanger da Confiança de Wellcome no Reino Unido. O estudo foi financiado por NHGRI e por NIDDK. A Academia de Finlandia, de Burroughs Wellcome e da Associação Americana do Diabetes forneceu o apoio adicional.

O Dr. Latisha D. Amor-Gregory da Universidade de Washington era o autor principal no estudo na população Judaica de Ashkenazi, que foi conduzida por pesquisadores da Universidade de Washington e Da Universidade do Hadassah-Hebraico em Israel. Este estudo foi financiado pelo NIDDK.

O estudo na Ciência pelo Dr. Duncan T. Odom e colegas de trabalho foi financiado por NHGRI, por NIDDK e pelo Instituto Nacional das Ciências Médicas Gerais (NIGMS), todos os institutos dos Institutos de Saúde Nacionais sob o Departamento da Saúde e Serviços Humanos. O estudo igualmente recebeu o apoio do Howard Hughes Medical Institute, do International da Fundação de Pesquisa do Diabetes Juvenil, e do Ministério de Sloan Foundation/E.U. do Programa da Energia para a Biologia Molecular Computacional.

A Associação Americana do Diabetes, que publica o Diabetes do jornal, levantou o embargo normal nos papéis. Todos relatórios restantes na introdução de Abril do jornal permanecem sob o embargo normal. O Texto completo dos papéis pode ser encontrado no Web Site para o Diabetes do jornal.