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Gen Responsable Del Formulario Más Común de la Diabetes

Los equipos de investigación Internacionales que estudiaban dos poblaciones distintas han encontrado variantes en un gen que puede predisponer a gente para pulsar - 2 la diabetes, el formulario más común de la enfermedad. Los investigadores, que colaboraron extensivamente en su trabajo, señalan sus conclusión en artículos de compañero en la aplicación de Abril la Diabetes.

“Éste es un ejemplo excepcional de cómo los científicos están utilizando las herramientas de la biología moderna para entender las causas de las enfermedades mas comunes de nuestra nación - y la mayoría de la devastación -,” dijo al Dr. Elias A. Zerhouni, director de los Institutos de la Salud Nacionales (NIH). “A Medida Que los investigadores continúan construir sobre el asiento descansado por el Proyecto del Genoma Humano, podemos contar con incluso un progreso más rápido en nuestro esfuerzo de entender, de tratar y de prevenir eventual muchas condiciones del complejo tales como diabetes, enfermedad cardíaca y enfermedad mental.”

El Dirigirse hacia adentro en un alargamiento amplio del gen de la susceptibilidad de la diabetes 2 del cromosoma 20 - señalado por medio de una bandera por estudios anteriores como una ubicación probable para un tipo - - las personas determinó cuatro variantes genéticas, llamadas los únicos polimorfismos del nucleótido (SNPs), que se asocian fuertemente al tipo - diabetes 2 en poblaciones Judías Finlandesas y de Ashkenazi.

El atado de cuatro SNPs en la región reguladora de un único gen, alfa nuclear del factor 4 del hepatocito (HNF4A), un factor de la transcripción que actúa como “interruptor principal” que regula la expresión de centenares de otros genes. HNF4A gira genes por intervalos en muchos tejidos, incluyendo el hígado y el páncreas. En las células beta del páncreas, influencia la secreción de la insulina en respuesta a la glucosa.

“Es una fusión agradable de conclusión,” dijo al Dr. Francisco S. Collins, director del Instituto de Investigación Nacional del Genoma Humano (NHGRI) y del autor mayor del artículo que describía los resultados Finlandeses del estudio. “Qué encontramos es una variación común en este gen. Si usted tiene esta variación, aparece aumentar su riesgo de tipo - diabetes 2 el cerca de 30 por ciento. La variación no va a causar la diabetes a menos que usted la tenga conjuntamente con otra, factores genéticos todavía-a-ser-determinados de la susceptibilidad, así como ciertas influencias ambientales tales como obesidad y falta de ejercicio físico.”

Traducir el descubrimiento en un tratamiento que beneficie a gente con diabetes o esos en peligro sigue siendo años de distancia. “Necesitamos aprender mucho más sobre este gen y cómo modular su función,” el Dr. Collins advirtió.

La Investigación Finlandia-Unida de los Estados del estudio de la Genética de NIDDM (FUSIÓN) es llevada por el Dr. Michael Boehnke en la Universidad de Michigan; DRS. Jaakko Tuomilehto y Timo T. Valle en el Instituto Nacional de la Salud Pública en Helsinki; El Dr. Richard N. Bergman en la Universidad de California del Sur; y el Dr. Collins en NHGRI. DRS. Kaisa Silander y Karen L. Mohlke, ambos NHGRI, eran autores del co-terminal de componente en el estudio. Las personas examinaron polimorfismos en 793 adultos Finlandeses diagnosticados con el tipo típico - diabetes 2 - conocida antes como el adulto-inicio o diabetes relacionada de la no-insulina mellitus (NIDDM)) - y 413 mandos no-diabéticos. Los investigadores determinaron un total de 10 SNPs dentro y acercan al gen de HNF4A que se asocian al tipo - diabetes 2 en la población Finlandesa. Los resultados más importantes fueron encontrados en una región de DNA (llamada el “promotor”) que regula la expresión de gen en las células de insulina-secreción del páncreas. Los Individuos que heredaron la variante del riesgo tendieron a tener niveles más altos de glucosa en sangre en el ayuno y dos horas después de que un reto de la glucosa.

Las otras personas internacionales de investigadores, llevadas por el Dr. M. Alan Permutt de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, estudiaron 100 SNPs en 275 adultos Judíos de Ashkenazi en Israel con el tipo - 2 342 no-diabéticos mandos de la diabetes y. Encontraron las asociaciones relacionadas con la diabetes para SNPs en la misma región de HNF4A.

“Creemos que estas cuatro variantes están marcando una región reguladora que determine el nivel de expresión de HNF4A,” el Dr. Permutt dijeron. “Ahora estamos observando para ver si esta región de DNA está afectando a la expresión génica de cierta manera.”

Un estudio NIH-financiado en la aplicación del 27 de febrero de 2004 la Ciencia sugiere cómo los polimorfismos en el promotor de HNF4A pudieron consultar susceptibilidad al tipo - diabetes 2. En ese trabajo, el Dr. Richard A. Young y los compañeros de trabajo en el Whitehead Institute para la Investigación Biomédica en Cambridge, Massachusetts, examinaron los genes regulados por varios factores de la transcripción de HNF. Encontraron HNF4A para ser un factor altamente activo de la transcripción, regulando un número asombrosamente de genes beta de la célula y de la célula de hígado en seres humanos. Un paso en falso en el punto de enlace para la otra transcripción descompone en factores en el promotor de HNF4A, ellos concluye, podría dar lugar al “misregulation de la expresión de HNF4A y así de sus metas rio abajo, llevando al funcionamiento incorrecto y a la diabetes beta de la célula.”

“Las observaciones hechas por la marca de estos grupos un salto real delantero en nuestra comprensión de la genética de la diabetes y pueden proporcionar a una heliografía para encontrar genes en otras enfermedades complejas,” dijo al Dr. Catherine McKeon del Instituto Nacional de la Diabetes y de las Enfermedades Digestivas y de Riñón (NIDDK), que financió los tres estudios. “Los emplear del trabajo un asiento sólido de avances en biología celular básica, de estudios en poblaciones humanas y de nuevas tecnologías de la gen-exploración.”

Otros grupos todavía necesitan confirmar sus resultados, DRS. Collins y tensión de Permutt. De hecho, los científicos están buscando ya las variantes en otras poblaciones. “Hemos enviado por correo electrónico nuestras conclusión en detalle exacto a los científicos en el Tipo Internacional - Consorcio del Análisis del Mecanismo Articulado de la Diabetes 2,” dijo al Dr. Boehnke, que los co-terminales de componente el consorcio NIDDK-financiado, grupo de científicos en todo el mundo quién están correlacionando el tipo - 2 genes de la susceptibilidad de la diabetes. “Esta aproximación aumentará substancialmente la velocidad con la cual vemos nuestros resultados confirmados o contradichos,” él agregó. Otros estudios considerarán si la gente con las variantes del riesgo tiene señales de la debilitación beta de la célula y observarán la función de HNF4A en animales.

Por años, los científicos han sabido que las mutaciones del único-gen, la mayoría de la función beta de la célula que afecta, contribuyen a los formularios raros de la diabetes, incluyendo los seis tipos de Diabetes del Inicio de la Madurez de los Jóvenes o del MODY. Tales mutaciones explican el cerca de 2 a 3 por ciento de todas las cajas de la diabetes. Una mutación en la región de la codificación de HNF4A causa el tipo 1 de MODY, un formulario raro de la diabetes que comienza antes de la edad 25 en gente del peso normal.

A Diferencia de MODY, sin embargo, tipo - la diabetes 2 comienza después de la edad 40 en gente gorda, inactiva y es generalmente más común en ésas con antecedentes familiares de la diabetes. En los Estados Unidos, pulse - la diabetes 2 afecta desproporcionado a Afroamericanos, a Americanos de los Hispanos/del Latino, y a Indios Americanos. Afectando cerca de 17 millones de personas de por toda la nación, este formulario de la diabetes explica el 90 a 95 por ciento de todas las cajas de la diabetes en los Estados Unidos. Su incidencia ha estado subiendo constantemente en los últimos 30 años, y se está viendo cada vez más en una gente más joven, incluso en niños. Los Sellos de la enfermedad son la resistencia a la insulina - la incapacidad de los tejidos de la meta para responder a la insulina - y un incidente gradual de células beta de producir suficiente insulina.

Los Científicos han venido un camino largo en la comprensión de la base para las enfermedades que se presentaban de mutaciones del único-gen. La Comprensión de la base genética de las enfermedades mas comunes, más poligénicas tales como diabetes ha sido mucho más difícil.

“Habríamos podido fregar la región de la codificación de cada gen en el cromosoma 20 ordenándolo en muchos pacientes y no subir con cualquier cosa,” el Dr. Permutt observó. “Que es porque el problema no está en el gen sí mismo pero en una región reguladora lejos del gen. Este estudio sugiere que quizás el nivel de expresión de los genes del candidato despliegue nuestra comprensión de los factores de riesgo genéticos. También nos muestra que si escudriñamos el gen sí mismo de principio a fin, no hemos hecho un trabajo completo. Necesitamos observar las etiquetas de plástico polimórficas que rodean el gen para las diferencias en esas etiquetas de plástico en casos y mandos.” Un nuevo proyecto de investigación importante, el Proyecto Internacional de HapMap, está desarrollando una correspondencia de la variación humana a través de todos los cromosomas, y acelerará importante el logro de esta meta.

El estudio de la FUSIÓN conducto por los investigadores del Instituto de Investigación Nacional del Genoma Humano; Universidad de Michigan; Universidad de California del Sur; Instituto Nacional de la Salud Pública en Finlandia; y El Instituto de Sanger de la Confianza de Wellcome en el Reino Unido. El estudio fue financiado por NHGRI y NIDDK. La Academia de Finlandia, de Burroughs Wellcome y de la Asociación Americana de la Diabetes proporcionó el soporte adicional.

El Dr. Latisha D. Amor-Gregory de la Universidad de Washington era el autor importante en el estudio en la población Judía de Ashkenazi, que conducto por los investigadores de la Universidad de Washington y De la Universidad Hadassah-Hebrea en Israel. Este estudio fue financiado por el NIDDK.

El estudio en Ciencia del Dr. Duncan T. Odom y compañeros de trabajo fue financiado por NHGRI, NIDDK y el Instituto Nacional de las Ciencias Médicas Generales (NIGMS), todos los institutos de los Institutos de la Salud Nacionales bajo el Departamento de Sanidad y Servicios Sociales. El estudio también recibió el soporte del Howard Hughes Medical Institute, del International del Asiento de Investigación de la Diabetes Juvenil, y del Ministerio de Sloan Foundation/los E.E.U.U. de Programa de la Energía para la Biología Molecular De Cómputo.

La Asociación Americana de la Diabetes, que publica la Diabetes del gorrón, suprimió el embargo normal en los papeles. Sigue habiendo el resto de los partes en la aplicación de Abril el gorrón bajo embargo normal. El Texto Completo de los papeles se puede encontrar en el Web Site para la Diabetes del gorrón.