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Compostos que podem parar a replicação das células T vírus da leucemia

Pesquisadores estão analisando vários compostos que podem inibir a enzima que é essencial para a reprodução da Human Vírus Tipo T-cell Leukemia 1 (HTLV-I), que já infectou 15-20000000 pessoas no mundo. O vírus faz com que o adulto fatal de leucemia de células T em até 10 por cento das pessoas infectadas.

Pouco se sabe sobre a enzima HTLV-I, ou protease, que corta longas cadeias de aminoácidos para formar proteínas funcionais que fazem um vírus HTLV-I maduro - um primo distante do vírus HIV que causa a Aids. Cerca de 250 pesquisadores em todo o mundo estão estudando a protease HTLV-I, e entre eles estão os pesquisadores do Instituto de Tecnologia da Geórgia. Eles vão apresentar as suas conclusões sobre 01 de abril na reunião 227 nacional da American Chemical Society (ACS), em Anaheim, na Califórnia

"Não existem boas maneiras de tratar a HTLV-I e evitar a propagação do vírus", disse Suzanne B. Shuker, professor assistente de química e bioquímica na Georgia Tech. "Terapias que inibem o ciclo de vida do vírus tem potencial como tratamentos para a infecção pelo HTLV-I. A protease de HTLV-I é, portanto, um alvo atraente para o design de inibidores."

Os pesquisadores no laboratório de Shuker foram estudar este protease por cinco anos, a partir da investigação iniciada no Georgia Tech, há 12 anos pelo ex-professor Rick Ikeda, agora no National Institutes of Health. Como eles testam compostos inibidor possível, Shuker e seus alunos também estão trabalhando para entender mais sobre a atividade da enzima e estrutura para ajudar no esforço de desenvolvimento. A Georgia Tech e Centers for Disease Control (CDC), as sementes conceder financiamento é o trabalho atual.

Equipe de pesquisa membro Herger Bryan, uma Ph.D. quarto ano estudante no laboratório de Shuker, estudos de como as funções de protease e como ele identifica os aminoácidos que é suposto corte. Esta informação ajuda do quarto ano de doutorado estudante Kelly Dennison e outros membros da equipe encontrar compostos que imitam o processo de protease HTLV-I é de corte de aminoácidos. Os seis compostos que estão investigando agora contêm statine, ácido 4-amino-3-hidroxi-5-phenylpentanoic ou hydroxyethylamine. Os investigadores acreditam que estes compostos são potentes inibidores da protease.

Eles têm realizado ensaios cinéticos para determinar o quão rápido cada composto processa a proteínas do vírus. Os ensaios envolvem um substrato natural que consiste de um segmento de uma cadeia de aminoácidos que contém uma junção onde a protease HTLV-I vai cortar. O substrato é tratada com um agente fluorescente que revela a localização de cortes na cadeia de aminoácidos. Quando os pesquisadores adicionar um composto inibidor potencial para o substrato, eles determinam a taxa em que ela corta a corrente. Quanto mais lenta a taxa, melhor o inibidor, Dennison explicou.

"Ainda este ano, vamos testar o mais promissor desses compostos em reais vírus HTLV-I no CDC laboratórios", acrescentou Dennison.

Enquanto isso, Herger está estudando os aminoácidos individuais, ou elementos estruturais, que fazem a protease HTLV-I produzir um vírus infeccioso. Ele é determinar quais desses elementos estão envolvidos na ligação às proteínas virais e quais fatores são importantes na montagem de partículas virais. Uma vez que ele identifica o arranjo aproximado de aminoácidos, os pesquisadores podem desenvolver inibidores que se ligam da mesma forma a esses aminoácidos específicos.

Herger usa um cadeado e chave analogia para explicar a pesquisa. A enzima é o bloqueio, que tem um buraco de fechadura. "Sabemos que a chave, ou a proteína nativa viral, parece", disse ele. "E nós queremos saber a forma do bloqueio para desenvolver outras teclas para combiná-lo e trancá-lo."

Com base na aminoácidos que formam o buraco da fechadura para a protease do HIV, que é muito semelhante ao HTLV-1 protease, os pesquisadores podem mudar a protease HTLV-I por isso funciona como HIV.

"A chave mesmo funciona para ambas as proteases," ele disse. "Então, estamos fazendo um pouco de engenharia de proteínas aqui. Então, podemos tomar como palpites para os lugares correspondentes no HTLV-I protease e mudar os aminoácidos até que coincidir com a protease do HIV-1, um buraco de fechadura conhecido. Com base nesta informações, temos uma melhor idéia do sítio de ligação, ou fechadura, da protease HTLV-I. Esperamos para traduzir essa informação para desenvolver inibidores da protease melhor. "

Os pesquisadores já identificaram alguns aminoácidos que acreditam ser críticos para reconhecer o direito inibidores da protease. Por enquanto, eles estão desenvolvendo compostos que imitam peptídeos porque são mais fáceis de sintetizar, Dennison explicou. Eventualmente, eles querem desenvolver não-peptídeo, ou totalmente sintéticos, inibidores porque, como medicamentos para tratar a leucemia de células T, elas teriam menos efeitos colaterais e ser mais eficaz, acrescentou. Os investigadores acreditam que este trabalho poderia levar a um novo agente farmacêutico em cerca de cinco anos.

Em um projeto relacionado no laboratório de Shuker, o estudante de graduação Katelyn Swindle está desenvolvendo um método rápido para os inibidores da análise da sua eficácia. Ele agora leva um dia inteiro para estudar apenas dois compostos. Se o processo Swindle funciona, os pesquisadores poderiam obter resultados a partir de 96 compostos diferentes em apenas 45 minutos. Este método mede as propriedades ópticas dos compostos e realiza uma análise sem separar os produtos químicos em cada composto.

Apesar do que pode ser um trabalho tedioso, os investigadores expressam o entusiasmo sobre seus estudos. "É o desconhecido", disse Dennison. "Não há livro de regras que vem com o que esperar aqui. Não sabemos muito sobre essa enzima em particular, então tudo o que descobrir é construir a nossa base de conhecimento para a compreensão dos efeitos deste vírus".

"Há também o lado altruísta dele", acrescentou Dennison. "Recebi uma série de mensagens de e-mail de amigos que tinha amigos com leucemia de células T do adulto. Este é apenas esmagadora para mim."