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Complexo proteína quinase influencia a camada externa da pele para controlar a forma eventual do esqueleto adulto e do crânio

Estudos contínuos sobre um complexo quinase reguladora importante proteína chamada I-kappa-B cinase (IKK ou) já demonstraram que uma subunidade de IKK - IKK alpha - influencia a camada externa da pele em ratos em desenvolvimento para controlar a forma eventual do full- cresceu esqueleto e crânio.

University of California, San Diego (UCSD) da Escola de Medicina pesquisador Michael Karin, Ph.D., descoberto pela primeira vez o complexo IKK e seus três sub-unidades, alfa, beta e gama em 1996. Desde então, o seu grupo tem publicado extensamente sobre as inúmeras atividades de IKK sub-unidades, incluindo os papéis na ativação da resposta imune, na formação de camada externa da pele, e como uma proteína essencial que impede uma doença rara chamada Incontinência pigmentar .*

Publicado no 8 de abril de 2004 questão da revista Nature **, o novo estudo ilustra como IKK alfa, agindo no ectoderma, ou camada externa da pele em desenvolvimento, centros de informação para desenvolvimento do mesoderma, a camada média do embrião em desenvolvimento, que dá origem ao crânio, esqueleto e musculatura.

Os cientistas já sabem que as células mesoderme, dentro das primeiras horas de desenvolvimento, migram para o local do esqueleto e cabeça, onde formam uma malha em que o osso pode ser colocado. No entanto, este é o primeiro estudo para ilustrar graficamente o papel do ectoderma neste processo.

Os pesquisadores descobriram que um mecanismo pelo qual IKK alfa exerce um forte efeito sobre o desenvolvimento dos ossos do crânio e do esqueleto é através da regulamentação de uma família de fatores de crescimento chamados fatores de crescimento fibroblástico (FGF).

"Ao entender os processos que controlam o desenvolvimento, temos um novo caminho para seguir para o tratamento potencial de mutações que afetam o desenvolvimento do esqueleto e crânio-facial em humanos", disse Karin, que é professor de farmacologia UCSD e um American Cancer Research Society Professor.

"Também pode acontecer que FGF controlando a sobre-expressão de IKK alfa podem ser relevantes para certos tipos de câncer de pele", acrescentou Karin. "Embora o câncer costuma aparecer à medida que envelhecemos, algumas das aberrações que levam ao desenvolvimento do câncer pode ter ocorrido no início da vida durante a embriogênese. Neste caso, a superprodução de FGFs, proteínas que estimulam a proliferação de células da pele, pode dar um contributo importante para o eventual desenvolvimento de certos tipos de câncer de pele. "

Para suas experiências, os investigadores utilizaram IKK alpha camundongos deficientes que nascem com anomalias, que incluiu a pele esticada e brilhante, membros rudimentares, ausente ou severamente truncada cauda e uma cabeça pequena e arredondada devido à menor mandíbula e ossos nasais.

Quando os embriões de IKK alfa-deficiente ratos receberam uma versão alpha do IKK que os depósitos se exclusivamente na camada externa da pele, os ratos recém-nascidos foram normais, com a pele enrugada e solta, bem desenvolvidos membros e cauda, ​​e um totalmente normais cabeça.

Embora estes resultados indicaram que IKK alfa no ectoderma era necessária para o desenvolvimento do esqueleto mesodermally derivados, os pesquisadores notaram que levantou a questão de como a camada externa da pele exerce seu controle.

Hipótese de que um possível mecanismo podem incluir o aumento da produção ou diminuição de certas proteínas conhecida por estar envolvida na formação do esqueleto e do crânio, a equipe estudou duas proteínas específicas - FGFs e proteínas morfogênicas ósseas (BMPs). Usando um método chamado reação em cadeia da polimerase, eles analisaram amostras de tecido do normal e IKK-alfa camundongos deficientes. As alterações mais marcantes foram os níveis extremamente elevados de proteínas FGF na alfa-deficiente IKK camundongos. Quando o IKK-alfa camundongos deficientes embrionárias receberam ectodérmica IKK alfa, no entanto, a FGF sobre-expressão foi revertida.

Karin observou que IKK alfa parece regular FGF através da sua capacidade de induzir a diferenciação (mudança para uma forma mais especializada) de queratinócitos, que são células da pele que fazem o resistente, substância proteína insolúvel chamada queratina, que é o principal componente dos cabelos, unhas , chifres e cascos.

O estudo foi financiado por subvenções dos Institutos Nacionais de Saúde e Programa de Pesquisa Básica Superfund e prêmios de pesquisa CERIES.

Além de Karin, os pesquisadores do estudo foram o primeiro autor Alok K. Sil, Ph.D., do Regulamento Laboratório Gene e transdução de sinal, Departamento de Farmacologia, da UCSD, e Shin Madda, MD, Ph.D., e Yuji Sano, Ph.D., também membros do Laboratório Gene, do Regulamento e transdução de sinal, Departamento de Farmacologia, da UCSD, e Dennis R. Roop, Ph.D., Departamento de Biologia Molecular e Celular e de Dermatologia, Faculdade de Medicina Baylor, em Houston, Texas.