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La scoperta mostra come la singola mutazione genetica può causare i disordini complessi

La sindrome di Bardet-Biedl (BBS), caratterizzata dall'obesità, difficoltà di apprendimento ed occhio e problemi del rene, è causata dalle mutazioni genetiche nella famiglia del BBS dei geni. Ora, i ricercatori che lungamente hanno studiato la circostanza hanno scoperto che le mutazioni genetiche in uno di quei geni, chiamato BBS4, piombo alla morte delle cellule interrompendo il sistema interno “della strada principale„ delle cellule.

Negli esperimenti con le linee cellulari del mouse e dell'essere umano in laboratorio, i ricercatori hanno trovato che la proteina BBS4 trasporta normalmente le molecole che contribuiscono a guidare il sistema di strada principale interno delle cellule -- una rete di cosiddetti microtubuli lungo cui i motori minuscoli spingono e tirano le proteine, i pacchetti cellulari e perfino i cromosomi. Quando il gene BBS4 non funziona correttamente, il sistema di strada principale va in pezzi, la divisione cellulare si ferma e la cella muore.

“Ma i nostri esperimenti egualmente hanno rivelato qualcosa realmente interessante circa pleiotropia -- malattie genetiche che urtano severamente soltanto una conoscenza superficiale dei tessuti,„ dice Nicholas Katsanis, il Ph.D., testa del contingente del gruppo dall'istituto di McKusick-Nathans di medicina genetica a Johns Hopkins. “Una volta che conoscessimo la costruzione corretta difettosa del microtubulo impedita BBS4 e piombo alla morte delle cellule, la grande domanda era come faccia la gente sopravvivono a quando ogni cella contiene queste mutazioni?„

Il tasto è che la proteina BBS4 agisce attraverso un'altra proteina, chiamata PCM1, o materiale pericentriolar 1 proteina. Le due proteine sono trovate insieme, o “co-localizzato,„ soltanto in cella sicura digita dentro un sottoinsieme specifico dei tessuti, in modo da è soltanto in quelle celle che le mutazioni BBS4 possono piombo alla morte delle cellule, il rapporto dei ricercatori.

“C'è la co-localizzazione molto specifica delle due proteine in celle specifiche nella retina ed in cellule cerebrali sicure come pure piccole zone di altri tessuti,„ Katsanis dice, descrivendo l'analisi del gruppo dei tessuti dai mouse e dagli embrioni del mouse.

Basato solamente su dove le due proteine sono trovate in mouse, Katsanis può suggerire alcune ragioni per le quali l'obesità può essere comune nella gente con il disordine, compreso i neuroni impropriamente gestiti o mirati a, la versione impropria dell'ormone e la crescita impropria delle celle grasse, che possono mettere in cortocircuito i comandi normali di appetito. Tuttavia, gli esperimenti con i mouse geneticamente costruiti saranno necessari da sapere di sicuro, dice.

Sebbene il lavoro sia lontano dal rivelare un'anti-obesità “richiamo magico,„ i ricercatori, anche dalla Simon Fraser University nel Canada e l'University College di Londra, dicono che indica l'errore del microtubulo come meccanismo primario per i problemi veduti in BBS, specialmente l'obesità del disordine, il diabete e la degenerazione retinica. Inoltre, la loro scoperta aggiunge per provare che il sistema di strada principale delle cellule potrebbe essere un fattore principale in altri disordini di sistema multiplo.

“Sta essendo molto evidente che i microtubuli sono così fondamentali alle celle che se colpite il sistema con una mutazione che genetica otterrete una malattia,„ dicono Katsanis. “È probabile che alcuni geni implicati in altri disordini di sistema multiplo possono compromettere le funzioni dei microtubuli, particolarmente nelle malattie di cui le caratteristiche fisiche si sovrappongono con quelle del BBS.„

I microtubuli fungono da strade che i cromosomi viaggiano per muoversi verso i lati opposti della cella durante la divisione cellulare. Egualmente trasportano le molecole ed i pacchetti di molecole alla membrana cellulare per la versione dalla cella e sono lo scheletro primario in strutture cellulari chiamate ciglia. Le mutazioni BBS4 sono probabili pregiudicare le funzioni differenti del microtubulo nei tipi differenti delle cellule, compreso il trasporto delle proteine su e giù le ciglia, Katsanis dice.

“Nei nostri sistemi in vitro, se BBS4 non funzionasse, tutte le celle sono morto a causa dell'errore del microtubulo,„ dice Katsanis. “È molto probabile che in mouse costruiti, inoltre possiamo vedere la crescita più lenta, meno divisione cellulare ed altri da cambiamenti indotti da mutazione che spiegheranno i vari effetti della condizione. La morte delle cellule non sarà il solo problema.„

I ricercatori di Johns Hopkins sono stati costituiti un fondo per dall'istituto della salute dei bambini nazionale e lo sviluppo ed il March of Dimes. Gli autori sul rapporto sono Katsanis, Jose Badano, Carmen Leitch e Stephen Ansley dell'istituto di McKusick-Nathans di medicina genetica a Johns Hopkins; Giugno Chul Kim, Muneer Esmail e Michel Leroux della Simon Fraser University, Canada; Sonja Sibold, collina di Josephine, Bethan Hoskins, Alison Ross e Philip Beales, University College di Londra; e Kerrie Venner, istituto di neurologia, Londra.