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A descoberta mostra como a única mutação genética pode causar desordens complexas

A síndrome de Bardet-Biedl (BBS), caracterizada pela obesidade, dificuldades de aprendizagem e olho e problemas do rim, é causada por mutações genéticas na família do BBS dos genes. Agora, os pesquisadores que têm estudado por muito tempo a circunstância descobriram que as mutações genéticas em um daqueles genes, chamado BBS4, conduzem à morte celular interrompendo o sistema interno da “estrada” das pilhas.

Nas experiências com linha celular do ser humano e do rato no laboratório, os pesquisadores encontraram que a proteína BBS4 transporta normalmente as moléculas que ajudam a guiar o sistema de estrada interno da pilha -- uma rede dos microtubules assim chamados ao longo de que os motores minúsculos empurram e puxam proteínas, pacotes celulares e mesmo cromossomas. Quando o gene BBS4 não trabalha correctamente, o sistema de estrada cai distante, a divisão de pilha para e a pilha morre.

“Mas nossas experiências igualmente revelaram algo realmente interessante sobre a pleiotropia -- doenças genéticas que impactam severamente somente um conhecimento dos tecidos,” diz Nicholas Katsanis, Ph.D., cabeça do contingente da equipe do instituto de McKusick-Nathans da medicina genética em Johns Hopkins. “Uma vez que nós conhecemos a construção correcta impedida BBS4 defeituosa do microtubule e conduzimoss à morte celular, a pergunta grande era como faça povos sobrevive quando cada pilha contem estas mutações?”

A chave é que a proteína BBS4 actua através de uma outra proteína, chamada PCM1, ou material pericentriolar 1 proteína. As duas proteínas são encontradas junto, ou “co-localizado,” somente em determinada pilha dactilografa dentro um subconjunto específico dos tecidos, assim que está somente naquelas pilhas que as mutações BBS4 podem conduzir à morte celular, o relatório dos pesquisadores.

“Há uma co-localização muito específica das duas proteínas em pilhas específicas na retina e em determinados neurónios, assim como áreas pequenas de outros tecidos,” Katsanis diz, descrevendo a análise da equipe dos tecidos dos ratos e dos embriões do rato.

Baseado unicamente em onde as duas proteínas são encontradas nos ratos, Katsanis pode sugerir algumas razões pelas quais a obesidade pode ser comum nos povos com a desordem, incluindo os neurônios impropriamente controlados ou visados, liberação imprópria da hormona, e crescimento impróprio das pilhas gordas, que podem procurar um caminho mais curto controles normais do apetite. Contudo, as experiências com os ratos genetically projetados serão necessárias para saber certamente, diz.

Embora o trabalho seja longe de revelar uma anti-obesidade “bala mágica,” os pesquisadores, também da universidade de Simon Fraser em Canadá e no University College Londres, dizem que aponta à falha do microtubule como um mecanismo preliminar para os problemas vistos no BBS, particularmente a obesidade da desordem, o diabetes e a degeneração retina. Além disso, sua descoberta adiciona para evidenciar que o sistema de estrada das pilhas poderia ser um factor principal em outras desordens do sistema múltiplo.

“Está tornando-se muito claro que os microtubules são tão fundamentais às pilhas que se você bate o sistema com uma mutação que genética você obterá uma doença,” dizem Katsanis. “É provável que alguns genes implicados em outras desordens do sistema múltiplo podem comprometer as funções dos microtubules, especialmente nas doenças cujas as características físicas sobrepor com as aquelas do BBS.”

Os Microtubules actuam como as estradas que os cromossomas viajam a fim se mover para lados opostos da pilha durante a divisão de pilha. Igualmente transportam moléculas e pacotes de moléculas à membrana de pilha para a liberação da pilha, e são o esqueleto preliminar nas estruturas celulares chamadas pestanas. As mutações BBS4 são prováveis afectar funções diferentes do microtubule nos tipos diferentes da pilha, incluindo o transporte das proteínas para cima e para baixo pestanas, Katsanis diz.

“Em nossos in vitro sistemas, se BBS4 não trabalhou, todas as pilhas morreram devido à falha do microtubule,” diz Katsanis. “É muito provável que em ratos projetados, nós igualmente podemos ver um crescimento mais lento, uma menos divisão de pilha, e outras mudanças mutação-induzidas que explicarão os vários efeitos da condição. A morte celular não será o único problema.”

Os pesquisadores de Johns Hopkins foram financiados pelo instituto de saúdes infanteis nacional e revelação e o March of Dimes. Os autores no relatório são Katsanis, Jose Badano, Carmen Leitch e Stephen Ansley do instituto de McKusick-Nathans da medicina genética em Johns Hopkins; Junho Chul Kim, Muneer Esmail e Michel Leroux da universidade de Simon Fraser, Canadá; Sonja Sibold, monte de Josephine, Bethan Hoskins, Alison Ross e Philip Beales, University College Londres; e Kerrie Venner, instituto da neurologia, Londres.