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El descubrimiento muestra cómo la única mutación genética puede causar desordenes complejos

El síndrome de Bardet-Biedl (BBS), caracterizado por la obesidad, las discapacidades de aprendizaje y aro y los problemas del riñón, es causado por mutaciones genéticas en la familia del BBS de genes. Ahora, los investigadores que han estudiado de largo la condición han descubierto que las mutaciones genéticas en uno de esos genes, llamado BBS4, llevan a la muerte celular rompiendo el sistema interno de la “carretera” de las células.

En experimentos con variedades de células del ser humano y del ratón en el laboratorio, los investigadores encontraron que la proteína BBS4 transporta normalmente las moléculas que ayudan a conducir la red de carreteras interna de la célula -- una red de los supuestos microtubules a lo largo de los cuales los motores minúsculos activan y tiran de las proteínas, de los empaquetar celulares e incluso de los cromosomas. Cuando el gen BBS4 no trabaja correctamente, la red de carreteras se deshace, la división celular para y la célula muere.

“Solamente nuestros experimentos también revelaron algo realmente interesante sobre pleiotropy -- enfermedades genéticas que afectan seriamente solamente una noción superficial de tejidos,” dice a Nicholas Katsanis, Ph.D., culata de cilindro del contingente de las personas del instituto de McKusick-Nathans del remedio genético en Johns Hopkins. “Una vez que conocíamos la construcción correcta prevenida BBS4 defectuosa del microtubule y llevados a la muerte celular, la pregunta grande era cómo haga a la gente sobrevive cuando cada célula contiene estas mutaciones?”

La llave es que la proteína BBS4 actúa a través de otra proteína, llamada PCM1, o material pericentriolar 1 proteína. Las dos proteínas se encuentran juntas, o “co-localizado,” solamente en cierta célula pulsa hacia adentro un subconjunto específico de tejidos, así que está solamente en esas células que las mutaciones BBS4 puedan llevar a la muerte celular, el parte de los investigadores.

“Hay co-localización muy específica de las dos proteínas en células específicas en la retina y en ciertas neuronas, así como las pequeñas áreas de otros tejidos,” Katsanis dice, describiendo el análisis de las personas de tejidos de ratones y de embriones del ratón.

Basado solamente en donde las dos proteínas se encuentran en ratones, Katsanis puede sugerir algunas razones por las que la obesidad puede ser común en gente con el desorden, incluyendo las neuronas incorrectamente controladas o apuntadas, baja incorrecta de la hormona, y el incremento incorrecto de las células gordas, que pueden cortocircuitar mandos normales del apetito. Sin embargo, los experimentos con los ratones genético dirigidos serán necesarios saber con seguridad, él dice.

Aunque el trabajo esté lejos de revelar una anti-obesidad “punto negro mágico,” los investigadores, también de la universidad de Simon Fraser en Canadá y la Universidad Londres, dicen que apunta a la falla del microtubule como mecanismo primario para los problemas vistos en el BBS, determinado la obesidad del desorden, la diabetes y la degeneración retiniana. Por otra parte, su descubrimiento agrega para evidenciar que la red de carreteras de las células podría ser factor principal en otros desordenes del multisistema.

“Se está poniendo muy de manifiesto que los microtubules son tan fundamentales a las células que si usted pega el sistema con una mutación genética que usted conseguirá una enfermedad,” dicen Katsanis. “Es probable que algunos genes implicados en otros desordenes del multisistema puedan comprometer las funciones de los microtubules, especialmente en las enfermedades cuyas características físicas recubren con las del BBS.”

Los Microtubules actúan como los caminos que los cromosomas viajan para moverse a los lados opuestos de la célula durante la división celular. También transportan las moléculas y los paquetes de moléculas a la membrana celular para la baja de la célula, y son el esqueleto primario en las estructuras celulares llamadas los cilios. Las mutaciones BBS4 son probables afectar a diversas funciones del microtubule en diversos tipos de la célula, incluyendo el transporte de proteínas arriba y abajo de cilios, Katsanis dice.

“En nuestros sistemas ines vitro, si BBS4 no trabajó, todas las células murieron debido a falla del microtubule,” dice Katsanis. “Es muy probable que en ratones dirigidos, también poder ver un incremento más lento, menos división celular, y otros cambios mutación-inducidos que expliquen los diversos efectos del acondicionamiento. La muerte celular no será el único problema.”

Al instituto de saludes infantiles financiaron a los investigadores de Johns Hopkins nacional y revelado y el March of Dimes. Los autores en el parte son Katsanis, Jose Badano, Carmen Leitch y Stephen Ansley del instituto de McKusick-Nathans del remedio genético en Johns Hopkins; Junio Chul Kim, Muneer Esmail y Miguel Leroux de la universidad de Simon Fraser, Canadá; Sonja Sibold, colina de Josephine, Bethan Hoskins, Alison Ross y Philip Beales, Universidad Londres; y Kerrie Venner, instituto de la neurología, Londres.