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A técnica Nova de identificar genes pode ajudar os pesquisadores que desenvolvem drogas

Uma técnica nova rápida capaz de identificar os genes que evoluem ràpida assim como aqueles que mudam lentamente já localizou alvos novos para pesquisadores desenvolver drogas contra a tuberculose e a malária, e poderiam fazer o mesmos para outras doenças infecciosas, de acordo com um papel na Natureza desta semana.

A técnica, relatada na introdução do 29 de abril do jornal, foi desenvolvida por pesquisadores do University Of California, Berkeley, Harvard e Universidades de Princeton, e os Institutos de Saúde Nacionais.

Genes que mudam lentamente ou de forma alguma em um organismo, ou de um organismo a outro, geralmente turn out a ser partes críticas de maquinaria molecular e, em um organismo infeccioso, de alvos atractivos para os pesquisadores que esperam matá-lo

Alternativamente, os genes que mudam ràpida são presumidos estar sob a pressão evolucionária selectiva, tal como a necessidade para que um micróbio comute continuamente seu revestimento exterior à detecção do escape pelo sistema imunitário humano. Tais genes podem dizer a pesquisadores como os organismos são mais inteligente que o sistema imunitário ou desenvolvem a resistência de droga.

Esta técnica nova é uma partida total dos métodos actuais de encontrar genes em rápida evolução, e tem localizado já genes previamente desconhecidos nos parasita da tuberculose e de malária que poderiam ser alvos potenciais da droga.

“No método comparativo típico, pesquisadores tome genes equivalentes de diversos organismos, como seres humanos e chimpanzés e ratos, alinhe-os acima e conte-o as diferenças,” Caçador explicado B. Fraser do co-autor, um aluno diplomado em molecular e biologia celular em Uc Berkeley. “Que dá o que uma ideia que tipos das mudanças um gene se submeteu sobre a evolução, e dos tipos das mudanças de você considera, você pode pressupr algo sobre a maneira está evoluindo - se estêve exercido pressão sobre para mudar ou exercido pressão sobre para ficar o mesmos.

“Nós estamos saindo com um resultado final similar - sabendo que tipos de pressões evolucionárias estão em genes diferentes - mas nós podemos o fazer com apenas uma única seqüência do genoma, em vez de alinhar genes dos genomas diferentes e de comparar seqüências.”

Fraser trabalha no laboratório de Michael Eisen, um professor adjunto da adjunção de Uc Berkeley de molecular e biologia celular e um membro do consórcio QB3 (Instituto de Califórnia para a Pesquisa Biomedicável Quantitativa).

“Esta técnica pode ser usada para identificar rapidamente os genes patogénicos que interactivo pròxima com o sistema imunitário humano, desde que estes genes estão sob a pressão tremenda evoluir rapidamente,” disse o co-autor Joshua B. Plotkin, um companheiro júnior na Faculdade das Artes e das Ciências em Harvard. “Tais genes são alvos principais para que drogas novas e as vacinas opor os micróbios patogénicos mortais.”

A técnica envolve uma análise estatística de um genoma inteiro, comparando a taxa de mudança de um gene específico à taxa de mudança média dentro do genoma. O genoma de um organismo é uma seqüência dos nucleotides do ADN - A, G, T ou C (para a adenina, a guanina, o thymine e o cytosine) - agrupados nas objectivas triplas, chamadas codons. Códigos de Cada codon para que um ácido aminado específico seja amarrado junto para criar uma proteína. O thymine da série, o cytosine e a adenina - um codon do TCA - rendem sempre um ácido aminado do serine, por exemplo.

Porque 64 objectivas triplas do ADN podem ser feitas dos quatro nucleotides disponíveis do ADN mas há somente 20 ácidos aminados diferentes, alguns ácidos aminados são codificados por mais de um codon. A Arginina, por exemplo, é codificada por seis codons diferentes: CGA, CGC, CGG, CGT, AGA e AGG.

Baseado em uma ideia por Plotkin, a equipe zerada dentro na susceptibilidade dos codons às mutações de ponto - alteração de um único nucleotide do ADN - e o facto de que não todas as mutações de ponto têm o mesmo efeito. Uma mutação de ponto aleatória em alguns codons é menos provável criar um codon esse códigos para um ácido aminado diferente. Por exemplo, a conversão de CGA ao CGC ainda conduziria a uma arginina, saindo da seqüência de ácido aminado da proteína inalterada. Baseado na estrutura do código genético - isto é, os codons de conexão da tabela de tradução aos ácidos aminados - o grupo podia dizer que codons eram mais prováveis ter sido transformados em um codon para um ácido aminado diferente.

Contando, por exemplo, a freqüência dos seis codons que codificam para a arginina em um único gene, e comparando o à freqüência durante todo o genoma completo, os pesquisadores podem determinar se o gene evoluiu provavelmente mais rápido ou mais lento do que o genoma no conjunto.

“Nós adicionamos acima sobre um gene inteiro que as objectivas triplas ele estejam usando, e então nós peçamos, “Nós esperaríamos ver apenas por acaso ou não este tipo do uso das objectivas triplas? “” Fraser disse. “Se não, é incomum e dá-nos um indício a como o gene tem evoluído.”

“Nós precisamos a seqüência inteira do genoma porque nós temos que aprender, para cada genoma, qual sua distribuição do fundo das objectivas triplas é,” ele adicionamos. “Se nós não conhecemos aquele, nós não poderíamos encontrar um gene com uma partida significativa daquele.”

A técnica trabalha somente com alguns ácidos aminados. Os resultados novos vêm de uma análise da arginina, a leucina e o serine, cada qual é codificado para perto seis codons diferentes, e a glicina, que codificou para perto quatro codons diferentes.

A equipe, que Jonathan incluído Dushoff, um pesquisador pos-doctoral em Princeton e o NIH, usou sua técnica para analisar os 4.000 genes no genoma da bactéria da tuberculose (tuberculose de Mycobacterium) e os 5.000 genes no genoma do parasita de malária (falciparum do Plasmodium).

Os genes nestes organismos que despejaram ser em rápida evolução eram pela maior parte aqueles genes que codificam para antígenos, isto é, as proteínas que revestem a superfície do micróbio patogénico e estimulam uma resposta imune. Constantemente mudando seu revestimento do antígeno, um micróbio patogénico pode iludir o sistema imunitário, evoluindo eventualmente em uma tensão nova para desafiar outra vez o sistema imunitário humano.

“O facto de que nós encontramos a maioria de antígenos estava evoluindo rapidamente sob nosso que nossa técnica trabalha,” Fraser confirmado métrico disse.

Os pesquisadores igualmente descobriram os genes previamente não reconhecidos que estão evoluindo ràpida. Estes genes são candidatos atractivos para uma pesquisa mais adicional em que os genes podem interagir com o sistema imunitário humano.

“Nós igualmente encontramo-lo que dentro das classes de antígenos, alguns estão sob uma selecção muito mais forte do que outro, de que os povos não tinham encontrado antes,” dissemos. “Nós podemos fazer as hipóteses sobre qual estão interagindo realmente com o sistema imunitário e qual não são, com base neste encontrar novo.”

Fraser sublinhou que a técnica, referida como a volatilidade do codon, complementa a terra comum comparativa dos métodos do gene agora. A volatilidade do Codon pode dizer sobre a pressão evolucionária recente em genes, quando os métodos comparativos puderem dizer sobre a pressão evolucionária sobre milhões de anos.

O método da volatilidade do codon tem limitações, contudo, disse. Confia no facto de que a proporção de cada um dos quatro nucleotides do ADN é razoavelmente uniforme através do genoma inteiro de um organismo. Nos seres humanos, contudo, a proporção é diferente em lugares diferentes no genoma. Não Obstante, Fraser disse que o grupo está no trabalho que altera o método para analisar a volatilidade do codon no genoma humano.