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Médicaments intelligents Se Développants

Les Chercheurs de Dana-Farber Cancer Institute, sentant une ouverture dans le combat de cancer, montent une poussée rapide pour rincer des déclencheurs moléculaires suspectés de cancer en cellules tumorales. Les Entreprises pharmaceutiques peuvent alors sélecter les composés particuliers qui bloquent ces déclencheurs, arrêtant le stimulus des cellules pour se développer, mais laissant les cellules normales inchangées.

Les scientifiques balayent l'ADN des échantillons humains de tumeur, tamisant par leurs modèles génétiques pour les gènes qui produisent les protéines de stimulation de croissance anormales connues sous le nom de tyrosines kinase. Ces protéines de mutant se comportent comme les contacts coincés de "ON", entraînant la croissance des cellules indisciplinée. La beauté du régime, les chercheurs disent, sont que les sociétés pharmaceutiques ont déjà développé des centaines de différents médicaments qui empêchent des tyrosines kinase, ainsi elles peut rapidement entrer ces agents dans des tests cliniques chez l'homme. L'élan a pu raser des années hors habituellement de la longue attente entre trouver un objectif vulnérable en médicaments neufs de cellules cancéreuses et puis de test pour l'attaquer.

Les Kinases sont des enzymes en cellules qui règlent leur comportement, comprenant quand elles devraient se développer et quand elles devraient poser. Des kinases Abîmées ont été trouvées dans beaucoup de types de cancer, où elles stimulent les cellules dans l'accroissement malin d'emballement. Plusieurs de ces kinases appartiennent aux tyrosines kinase appelées de groupe. Des 500 kinases au corps humain, 94 d'entre elles sont du type de tyrosine.

La campagne neuve a été inspirée par recherche de Dana-Farber sur des tyrosines kinase pendant les années 1980 et les années 90 qui ont préparé le terrain pour le médicament contre le cancer hautement réussi Gleevec. Elle était parmi les premiers agents à prendre visent les tyrosines kinase particulières de mutant comme traitement du cancer. Gleevec s'est arrêté ou des tumeurs rétrécies dans beaucoup de patients avec la leucémie myéloïde chronique (CML) et la tumeur stromale gastro-intestinale (ESSENTIEL), une maladie qui avait été pratiquement intraitable.

Mais ce sont deux cancers relativement rares. Maintenant les scientifiques veulent ouvrir un front plus large contre des formes plus communes. Ils ont commencé à cueillir l'ADN des tumeurs humaines, espérant traiter environ 500 échantillons dans une année à la recherche des protéines trop actives de tyrosine kinase. Ils les chassent en ordonnançant leurs modèles -- l'ADN dans les gènes qui produisent les protéines.

Car elles découvrent les kinases mutées neuves, les scientifiques diffuseront les découvertes de sorte que les sociétés pharmaceutiques puissent les apparier avec des inhibiteurs déjà sur le rayon. Le Développement de ces médicaments a accéléré vers l'avant ces dernières années après qu'il soit devenu évident que le blocage de la croissance des cellules kinase-stimulée était un élan neuf prometteur pour le cancer de combat.

Les chercheurs disent que les étoiles sont alignées pour appuyer cette recherche, nommée le Projet de Kinase. Todd Golub, la DM, qui est affiliée avec les deux institutions, note que les chercheurs de Dana-Farber ont eu la prévoyance il y a plusieurs années pour commencer à geler les échantillons patients de tumeur et « attendant le jour où ils ont eu la technologie à disposition pour effectuer ces genres des découvertes. »

« Cela a pris 20 ans des kinases de mutant de temps ont été découverts à l'approbation de Gleevec, » dit Dana-Farber's Thomas Roberts, le PhD, qui a aidé à étendre le travail préparatoire pour des kinases de contrecarrer, en particulier dans des cancers de sang. Il a fait ainsi avec des Montants de Charles de collègues de DFCI, le PhD, le Griffon de James, la DM, et le Brian Druker, la DM, qui est maintenant au Centre des Sciences de Santé de l'Orégon. « Si nous trouvons une kinase entièrement nouvelle de mutant aujourd'hui, » Roberts ajoute, « elle prendrait deux ans ou moins » pour commencer des tests cliniques d'un inhibiteur (médicament) à le bloquer.

Gleevec, ancien connu sous le nom de STI-571, avait été développé par Ciba-Geigy Corp. en Suisse en tant qu'un de beaucoup d'inhibiteurs de kinase. La compagnie, maintenant Novartis appelé après une fusion, a été persuadée de l'essayer contre le cancer rare et difficile à traiter CML, provoqué par une anomalie chromosomique qui déclenche un signe de kinase d'emballement.

Au Commencement approuvé seulement pour CML, Gleevec a rapidement gagné l'approbation fédérale pour l'usage contre l'ESSENTIEL début 2002, en partie grâce à la recherche et à la recommandation par Dana-Farber's George Demetri, DM. Elle est maintenant visualisée comme onde du contrat à terme en médicaments contre le cancer.

À La Différence des substances chimiothérapeutiques normales, les inhibiteurs de kinase sont si particuliers qu'ils stockent les cellules et les tissus normaux. En conséquence, leurs effets secondaires sont beaucoup plus modérés, et ils peuvent être pris oralement plutôt que devant être injecté dans des veines.

Dans une découverte plus récente, le chercheur Scott Armstrong de Dana-Farber, la DM, et les collègues ont trouvé une kinase de mutant FLT-3 appelé en cellules d'un type particulièrement agressif de leucémie infantile. Avec cette kinase anormale distinctive, la maladie a justifié un nom neuf et particulier : leucémie mélangée de lignée. Comme avec le cas du CML et du Gleevec, les inhibiteurs ont déjà existé -- quatre d'entre eux, en fait -- pour cette kinase. Aujourd'hui, une demande de règlement inhibiteur-basée est déjà dans les tests cliniques, affichant l'activité contre un type de leucémie adulte connu sous le nom de leucémie myelogenous aiguë. Elle est sur le point d'être jugée dans les mineurs.

La chasse à kinase peut être tracée à une conversation entre les Vendeurs et le Meyerson tout en volant à Montreux, Suisse, en 2001 pour une conférence de Novartis. « Nous parlions du fait que si vous voulez réellement comprendre le cancer, vous devez comprendre la configuration complète des altérations génétiques en cellules cancéreuses qui représente leur comportement malveillant, » indique Meyerson, un chercheur moléculaire et cellulaire d'oncologie dont l'intérêt en chef est cancer de poumon.

« Bill a dit, « Commençons par [les kinases de mutant], parce qu'il y a déjà des médicaments qui peuvent les empêcher, «  » Meyerson dit. Il a convenu. « L'impact important que nous pourrions avoir sur le cancer serait de trouver les mutations qui pourraient immédiatement être traduites en traitements. »

Le modèle d'ADN qui régit comment le fuselage est construit et fonctionne est encodé dans différentes combinaisons de quatre types d'ensembles chimiques, ou nucléotides, qui composent des gènes. La commande des nucléotides (spécifiques comme A, G, T, et C) est appelé la séquence du gène, et elle définit un seul message qui peut être des centaines ou des milliers de nucléotides dans la longueur. Les altérations génétiques en cellules cancéreuses peuvent être comparées aux erreurs typographiques, ou aux gros morceaux de la séquence qui sont brouillés, effacé, ou être mal placées.

Grâce au Projet Génome Humain tout juste achevé, les séquences normales et saines de la plupart des 30.000 gènes prévus dans les gens est disponible dans une base de données. Une voie de mettre en valeur des gènes anormaux liés au cancer est de comparer la séquence normale à celle des gènes pris des tumeurs. Plutôt qu'hiloire 3 milliards de lettres entières de l'ADN humain script, bien que, les scientifiques se concentrent sur les suspects susceptibles. Ainsi, pour moissonner au commencement le fruit faible-s'arrêtant, les types de ordonnancement proposés de Meyerson et de Vendeurs de gènes qui ont été déjà impliqués dans beaucoup de genres de cancer -- les soi-disant tyrosines kinase.

Roberts note que les membres d'un autre grand groupe de kinase, connus sous le nom de kinases de sérine-thréonine, sont également sous l'examen minutieux croissant en tant que déclencheurs importants de cancer.

Tandis Que l'ordonnancement réel de l'ADN sera effectué au Centre du Bouton blanc Institute/MIT pour la Recherche de Génome, les scientifiques de Dana-Farber l'extraient des échantillons de tumeur, vérifient la qualité, isolent les segments de gène de kinase d'intérêt, et les disposent pour être déchiffrés par les robots de Bouton blanc.

Beaucoup de ce travail est effectué dans le laboratoire des Vendeurs par le boursier post-doctoral Guillermo Paez, le PhD, dont le circuit économiseur d'écran d'ordinateur est un tableau moléculaire coloré d'une tyrosine kinase appelée le récepteur du facteur de croissance plaquette-dérivé. Paez travaille avec les spécimens de tumeur, congelés en azote liquide, qui viennent de la banque de tissus de DFCI ou des collaborateurs à d'autres installations.

Paez extrait l'ADN et choisit les cases particulières de l'indicatif d'ADN, exons appelés, où des mutations de kinase sont susceptibles d'être trouvées. La phase la plus exigeante conçoit des « amorces, » les courtes séquences d'ADN qu'il fixe à chaque exon ainsi elle peut être copiée plusieurs fois pour l'ordonnancement. « Nous devons concevoir une amorce particulière pour chaque exon de chaque kinase, » dit Paez.

Déjà, le laboratoire de Vendeurs a effectué et a testé plus de 1.700 ensembles des amorces pour la connexion aux exons de 94 gènes différents de tyrosine kinase dans chaque échantillon de tumeur. Pour chaque essai, Paez et ses collègues combinent les amorces avec 94 échantillons d'ADN d'une tumeur humaine -- un échantillon indépendant pour chaque gène de kinase qui sera balayé pour des mutations. Au Bouton blanc, les robots ont indiqué les séquences des gènes à la recherche des « typos. » Les estimations de Vendeurs que 1,7 millions « s'affichent » seront nécessaires pour rechercher des gènes de tyrosine kinase de mutant dans les centaines de différentes tumeurs.

Un défi est que le Projet de Kinase encore n'a pas été entièrement financé. Les chercheurs étaient accrus des concessions existantes pour obtenir commencés, mais ils estiment qu'ils auront besoin au moins de $6 millions pour le voir. Le personnel d'Institut recherchent des sources de financement pour cet effort, considérées une priorité stratégique pour Dana-Farber.

« D'une manière ou d'une autre, nous allons accomplir ceci, » Jr. du Président Edouard J. Benz des conditions DFCI, DM. « Le projet est l'une de nos cotisations plus importantes à faire la guerre sur le cancer. »

Les Kinases sont des protéines des enzymes appelées d'une catégorie spéciale, qui suscitent des réactions chimiques dans tout le fuselage de l'inciter à se développer et fonctionner. Beaucoup de kinases agissent en tant que contacts marche-arrêt à l'intérieur des cellules, réglant le flux continu des signes chimiques qui indiquent à la cellule quoi faire.

Une kinase envoie « vont » message en ajoutant un ensemble chimique appelé un phosphate à une autre protéine, changeant sa forme ou modifiant son fonctionnement. Le Projet de Kinase maintenant en cours chez Dana-Farber se concentre sur les tyrosines kinase, ainsi nommées parce qu'ils ajoutent le phosphate à la tyrosine, un composant acide aminé de la protéine.

Beaucoup de kinases, en grande partie les tyrosines kinase, ont été impliquées dans le cancer. Ces protéines marche-arrêt peuvent se coincer en position de "ON", continuellement l'envoi signale pour que la cellule se développe et pour se divise, et menant à la prolifération incontrôlée des cellules et de la formation de tumeur. « A collé » le contact de signe est souvent provoqué par un changement nuisible, ou mutation, du gène qui effectue la kinase.

Pendant la dernière décennie ou ainsi, les entreprises pharmaceutiques ont développé des centaines de composés qui se sont insérés dans une kinase particulière comme une clé dans un verrou. Ces inhibiteurs de kinase arrêtent le contact, bloquant les signes qui stimulent le cancer. Dans certains cas, ceci arrête ou rétrécit la tumeur.