Attenzione: questa pagina è una traduzione automatica di questa pagina originariamente in lingua inglese. Si prega di notare in quanto le traduzioni sono generate da macchine, non tutte le traduzioni saranno perfetti. Questo sito web e le sue pagine web sono destinati ad essere letto in inglese. Ogni traduzione del sito e le sue pagine web possono essere imprecise e inesatte, in tutto o in parte. Questa traduzione è fornita per comodità.

Droghe astute di Sviluppo

I Ricercatori di Dana-Farber Cancer Institute, percepenti un'apertura nella battaglia del cancro, stanno montando una spinta rapida per risciacquare i grilletti molecolari sospettati del cancro in celle del tumore. Le Compagnie farmaceutiche possono poi selezionare i composti specifici che bloccano questi grilletti, spegnenti lo stimolo delle cellule per svilupparsi, ma lascianti le celle normali inalterate.

Gli scienziati stanno scandendo il DNA dai campioni umani del tumore, setaccianti attraverso i loro materiali genetici per i geni che producono le proteine stimolanti della crescita anormali conosciute come le chinasi della tirosina. Queste proteine mutanti si comportano come le opzioni attaccate di "ON", causanti la crescita indisciplinata delle cellule. La bellezza della pianificazione, i ricercatori dicono, è che le ditte farmaceutiche già hanno sviluppato le centinaia di droghe differenti che inibiscono le chinasi della tirosina, in modo da essi può entrare rapidamente questi agenti nei test clinici in esseri umani. L'approccio ha potuto radere gli anni fuori dalla mora abitualmente lunga fra l'individuazione dell'obiettivo vulnerabile in droghe nuove di prove poi e delle cellule tumorali per attaccarlo.

Le Chinasi sono enzimi in celle che regolamentano il loro comportamento, includenti quando dovrebbero svilupparsi e quando dovrebbero riposare. Le chinasi Nocive sono state trovate in molti tipi di cancri, in cui stimolano le celle nella crescita maligna di instabilità. Molte di quelle chinasi appartengono al gruppo chiamato chinasi della tirosina. Delle 500 chinasi nel corpo umano, 94 di loro sono del tipo della tirosina.

La nuova campagna è stata ispirata tramite la ricerca di Dana-Farber sulle chinasi della tirosina negli anni 80 e negli anni 90 che hanno aperto la strada per la droga di cancro di grande successo Gleevec. Era fra i primi agenti da catturare punta sulle chinasi mutanti specifiche della tirosina come terapia del cancro. Gleevec si è fermato o tumori restretti in molti pazienti con la leucemia mieloide cronica (CML) ed il tumore stromal gastrointestinale (SOSTANZA), una malattia che era stata virtualmente intrattabile.

Ma questi sono due cancri relativamente rari. Ora gli scienziati vogliono aprire un'più ampia parte anteriore contro i moduli più comuni. Hanno cominciato a selezionare il DNA dai tumori umani, speranti di elaborare circa 500 campioni in un anno alla ricerca delle proteine iperattive della chinasi della tirosina. Stanno cercandoli ordinando le loro cianografie -- il DNA nei geni che producono le proteine.

Poichè scoprono le nuove chinasi mutate, gli scienziati diffonderanno i risultati in moda da potere abbinarli le ditte farmaceutiche con gli inibitori già sullo scaffale. Lo Sviluppo di queste droghe ha accelerato negli ultimi anni in avanti dopo che è diventato evidente che bloccare la crescita chinasi-stimolata delle cellule era un approccio nuovo di promessa per lotta contro il cancro.

I ricercatori dicono che le stelle sono state allineate per stampare questa ricerca, nominata il Progetto della Chinasi. Todd Golub, MD, che è affiliato con entrambe le istituzioni, nota che i ricercatori di Dana-Farber hanno avuti la previsione parecchi anni fa da cominciare a congelare i campioni pazienti del tumore e “aspettando il giorno che hanno avuti tecnologia a disposizione per fare questi generi delle scoperte.„

“Ha richiesto 20 anni a partire dal tempo che le chinasi mutanti sono state scoperte all'approvazione di Gleevec,„ dice Dana-Farber's Thomas Roberts, PhD, che ha contribuito a stendere il fondamento per le chinasi contrastare, specialmente nei cancri di sangue. Ha agito in tal modo con le Scalette di Charles dei colleghi di DFCI, il PhD, il Grifone di James, il MD e Brian Druker, MD, che è ora al Centro di Scienze di Salubrità dell'Oregon. “Se troviamo oggi una chinasi mutante interamente novella,„ Roberts aggiunge, “catturerebbe due anni o di meno„ per cominciare i test clinici di un inibitore (droga) per bloccarlo.

Gleevec, precedentemente conosciuto come STI-571, era stato sviluppato da Ciba-Geigy Corp. in Svizzera come uno di molti inibitori della chinasi. La società, ora chiamata Novartis dopo una fusione, è stata persuasa a provarla contro il cancro raro e difficile da trattare CML, causato da un'aberrazione cromosomica che avvia un segnale della chinasi di instabilità.

Inizialmente approvato soltanto per CML, Gleevec ha guadagnato rapido l'approvazione federale per uso contro la SOSTANZA all'inizio del 2002, grazie in parte alla ricerca ed all'avvocatura da Dana-Farber's George Demetri, MD. Ora è osservata come l'onda del futuro in droghe di cancro.

A Differenza delle droghe standard della chemioterapia, gli inibitori della chinasi sono così specifici che risparmiano le celle ed i tessuti normali. Di conseguenza, i loro effetti secondari sono molto più delicati e possono essere catturati oralmente piuttosto che dovendo essere iniettato nei filoni.

In una scoperta più recente, il ricercatore Scott Armstrong di Dana-Farber, il MD ed i colleghi hanno trovato una chinasi mutante chiamata FLT-3 in celle di un tipo particolarmente aggressivo di leucemia infantile. Con questa chinasi anormale distintiva, la malattia ha autorizzato un nuovo, nome specifico: leucemia mista di stirpe. Come con il caso di CML e di Gleevec, gli inibitori già sono esistito -- quattro di loro, in effetti -- per questa chinasi. Oggi, l'un al trattamento basato a inibitore è già nei test clinici, mostranti l'attività contro un tipo di leucemia adulta conosciuto come la leucemia myelogenous acuta. Si accinge a è provato in infanti.

La caccia della chinasi può essere rintracciata ad una conversazione fra i Venditori e Meyerson mentre vola a Montreux, Svizzera, nel 2001 per una conferenza di Novartis. “Stavamo parlando del fatto che se realmente volete capire il cancro, dovete capire il reticolo completo dei cambiamenti genetici in cellule tumorali che rappresenta il loro comportamento ostile,„ richiamate Meyerson, un ricercatore molecolare e cellulare dell'oncologia di cui l'interesse principale è cancro polmonare.

“Bill ha detto, “Iniziamo con le chinasi [mutanti], perché ci sono già droghe che possono inibirle, “„ Meyerson dice. Ha acconsentito. “Il più grande impatto che potremmo avere su cancro sarebbe di trovare le mutazioni che potrebbero immediatamente essere tradotte in terapie.„

La cianografia del DNA che governa come l'organismo è costruito e funziona è codificato nelle combinazioni differenti di quattro tipi di unità chimiche, o nucleotidi, che compongono i geni. L'ordine dei nucleotidi (specificati come A, il G, T e C) è chiamato la sequenza del gene e spiega un messaggio unico che può essere centinaia o migliaia di nucleotidi di lunghezza. Le alterazioni genetiche in cellule tumorali possono essere paragonate agli errori tipografici, o ai grandi bei pezzi della sequenza che sono rimescolati, cancellati, o sono riposti male.

Grazie al Progetto Genoma Umano appena terminato, le sequenze normali e sane della maggior parte dei 30.000 geni stimati nella gente sono disponibili in un database. Un modo di messa in evidenza dei geni anormali collegati a cancro è di paragonare la sequenza normale a quella dei geni catturati dai tumori. Piuttosto di intere 3 miliardo lettere dello script umano del DNA, sebbene, gli scienziati stiano mettendo a fuoco sui sospetti probabili. Così, inizialmente raccogliere la frutta d'attaccatura, Meyerson ed i Venditori hanno proposto di ordinare i tipi di geni che già sono stati implicati in molti generi di cancro -- le cosiddette chinasi della tirosina.

Roberts nota che i membri di un altro grande gruppo della chinasi, conosciuti come le chinasi della serina-teonina, sono egualmente nell'ambito dell'esame accurato crescente come grilletti importanti del cancro.

Mentre l'ordinamento reale del DNA sarà effettuato al Centro di Whitehead Institute/MIT per la Ricerca del Genoma, gli scienziati di Dana-Farber stanno estraendola dai campioni del tumore, stanno controllando per vedere se c'è qualità, stanno isolando i segmenti del gene della chinasi di interesse e stanno preparandoli per essere decifrati dai robot di Whitehead.

Molto di questo lavoro è realizzato nel laboratorio dei Venditori dal collega postdottorale Guillermo Paez, PhD, di cui il risparmiatore di schermo di computer è un diagramma molecolare variopinto di una chinasi della tirosina chiamata il ricevitore piastrina-derivato di fattore di crescita. Paez lavora con gli esemplari del tumore, congelati in azoto liquido, che vengono dalla banca dei tessuti di DFCI o dai collaboratori ad altri impianti.

Paez estrae il DNA e sceglie i blocchi particolari di codice del DNA, chiamati esoni, dove le mutazioni della chinasi sono probabili essere trovate. Il punto più impegnativo sta progettando “le mani di fondo,„ brevi sequenze del DNA che fissa ad ogni esone in modo da può essere copiato più volte per ordinare. “Dobbiamo progettare una mano di fondo specifica per ogni esone di ogni chinasi,„ dice Paez.

Già, il laboratorio dei Venditori ha fatto e verificato più di 1.700 insiemi delle mani di fondo a collegamento agli esoni di 94 geni differenti della chinasi della tirosina in ogni campione del tumore. Per ogni esecuzione dei test, Paez ed i suoi colleghe combinano le mani di fondo con 94 campioni di DNA da un tumore umano -- un campione separato per ogni gene della chinasi che sarà scandito per le mutazioni. Al Whitehead, i robot hanno indicato le sequenze dei geni alla ricerca “degli errori.„ I preventivi che dei Venditori 1,7 milioni “leggono„ saranno necessari cercare i geni mutanti della chinasi della tirosina nelle centinaia di tumori differenti.

Una sfida è che il Progetto della Chinasi ancora completamente non è stato costituito un fondo per. I ricercatori stanno facendo leva le concessioni esistenti per cominciare, ma stimano che abbiano bisogno almeno di $6 milioni di vederlo da parte a parte. Il personale dell'Istituto sta cercando le sorgenti di finanziamento per questo sforzo, reputate una priorità strategica per Dana-Farber.

“In un modo o nell'altro, stiamo andando compire questo,„ Jr. di Presidente Edward J. il Benz degli stati DFCI, MD. “Il progetto è uno dei nostri contributi più importanti ad intraprendere la guerra con cancro.„

Le Chinasi sono proteine di una categoria speciale chiamata enzimi, che scintillano le reazioni chimiche in tutto l'organismo per incitarlo a svilupparsi e funzionare. Molte chinasi fungono da opzioni di accensione dentro le celle, gestenti il flusso continuo dei segnali chimici che dicono alla cella che cosa fare.

Una chinasi invia “va„ messaggio aggiungendo un'unità chimica chiamata un fosfato ad un'altra proteina, cambiante la sua forma o alterante la sua funzione. Il Progetto della Chinasi ora in corso a Dana-Farber sta mettendo a fuoco sulle chinasi della tirosina, così nominate perché aggiungono il fosfato a tirosina, una componente dell'amminoacido della proteina.

Molte chinasi, in gran parte le chinasi della tirosina, sono state implicate nel cancro. Queste proteine di accensione possono rimanere incastrate nella posizione di "ON", continuamente inviare segnala affinchè la cella si sviluppi e per dividersi e piombo alla proliferazione incontrollata delle celle e della formazione del tumore. “Ha attaccato„ l'opzione del segnale spesso è causato da un cambiamento nocivo, o dalla mutazione, nel gene che fa la chinasi.

Nell'ultima decade o così, le compagnie farmaceutiche hanno sviluppato molte centinaia di composti che hanno inserito in una chinasi specifica come un digitare un blocco. Questi inibitori della chinasi spengono l'opzione, bloccante i segnali che stanno stimolando il cancro. In alcuni casi, questo ferma o restringe il tumore.