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Drogas espertas Tornando-se

Os Pesquisadores do Dana-Farber Cancer Institute, detectando uma abertura na batalha do cancro, estão montando uma pressão rápida para lavar disparadores moleculars suspeitados do cancro em pilhas do tumor. As Empresas farmacêuticas podem então seleccionar os compostos específicos que obstruem estes disparadores, desligando o estímulo das pilhas para crescer, mas saindo de pilhas normais não afectadas.

Os cientistas estão fazendo a varredura do ADN das amostras humanas do tumor, peneirando através de seus modelos genéticos para os genes que produzem as proteínas deestimulação anormais conhecidas como quinase da tirosina. Estas proteínas do mutante comportam-se como os interruptores colados de "ON", causando o crescimento desregrado da pilha. A beleza do plano, os investigador dizem, são que as companhias farmacéuticas têm desenvolvido já centenas de drogas diferentes que inibem quinase da tirosina, assim que elas pode rapidamente mover estes agentes em ensaios clínicos nos seres humanos. A aproximação podia barbear anos fora do atraso habitualmente longo entre encontrar um alvo vulnerável em drogas novas das células cancerosas e então do teste para atacá-lo.

As Quinase são enzimas nas pilhas que regulam seu comportamento, incluindo quando devem crescer e quando devem descansar. As quinase Danificadas foram encontradas em muitos tipos de cancro, onde spur as pilhas no crescimento maligno do fugitivo. Muitas daquelas quinase pertencem ao grupo chamado quinase da tirosina. Das 500 quinase no corpo humano, 94 delas são do tipo da tirosina.

A campanha nova foi inspirada pela pesquisa de Dana-Farber sobre quinase da tirosina nos anos 80 e nos anos 90 que pavimentaram a maneira para a droga de cancro altamente bem sucedida Gleevec. Estava entre os primeiros agentes a tomar visa quinase específicas da tirosina do mutante como uma terapia do cancro. Gleevec parou ou tumores encolhidos em muitos pacientes com leucemia mielóide crônica (CML) e o tumor stromal gastrintestinal (ESSÊNCIA), uma doença que fosse virtualmente untreatable.

Mas estes são dois cancros relativamente raros. Agora os cientistas querem abrir uma parte dianteira mais larga contra uns formulários mais comuns. Começaram a seleccionar o ADN dos tumores humanos, esperando processar aproximadamente 500 amostras dentro de um ano à procura das proteínas overactive da quinase da tirosina. Estão caçando-os arranjando em seqüência seus modelos -- o ADN nos genes que produzem as proteínas.

Porque descobrem quinase transformadas novas, os cientistas disseminarão os resultados de modo que as companhias farmacéuticas possam os combinar com os inibidores já na prateleira. A Revelação destas drogas apressou-se para a frente nos últimos anos depois que se tornou evidente que obstruir o crescimento quinase-estimulado da pilha era uma aproximação nova prometedora para o cancro de combate.

Os investigador dizem que as estrelas estão alinhadas para pressionar esta busca, nomeada o Projecto da Quinase. Todd Golub, a DM, que é afiliado com ambas as instituições, nota que os pesquisadores de Dana-Farber tiveram a previdência diversos anos há para começar a congelar amostras pacientes do tumor e “esperando o dia onde tiveram a tecnologia à disposição para fazer estes tipos das descobertas.”

“Tomou 20 anos das quinase do mutante do tempo foi descoberta à aprovação de Gleevec,” diz Dana-Farber's Thomas Roberts, o PhD, que ajudou a colocar o fundamento para estragar quinase, particularmente em cancros de sangue. Fez assim com as Escadas de Charles dos colegas de DFCI, o PhD, o Grifo de James, a DM, e o Brian Druker, a DM, que está agora no Centro das Ciências da Saúde de Oregon. “Se nós encontramos uma quinase inteiramente nova do mutante hoje,” Roberts adiciona, “tomaria dois anos ou menos” para começar ensaios clínicos de um inibidor (droga) a obstrui-lo.

Gleevec, conhecido anteriormente como STI-571, tinha sido desenvolvido por Ciba-Geigy Corp. em Suíça como um de muitos inibidores da quinase. A empresa, chamada agora Novartis após uma fusão, foi persuadida tentá-la contra o cancro raro e de difícil tratamento CML, causado por uma anomalia do cromossoma que provocasse um sinal da quinase do fugitivo.

Aprovado Inicialmente somente para CML, Gleevec ganhou ràpida a aprovação federal para o uso contra a ESSÊNCIA ao princípio de 2002, em parte graças à pesquisa e à defesa por Dana-Farber's George Demetri, DM. É vista agora como a onda do futuro em drogas de cancro.

Ao Contrário das drogas padrão da quimioterapia, os inibidores da quinase são tão específicos que poupam pilhas e tecidos normais. Em conseqüência, seus efeitos secundários são muito mais suaves, e podem ser tomados oral um pouco do que precisando de ser injectado nas veias.

Em uma descoberta mais recente, o investigador Scott Armstrong de Dana-Farber, a DM, e os colegas encontraram uma quinase do mutante chamada FLT-3 nas pilhas de um tipo particularmente agressivo de leucemia infantil. Com esta quinase anormal distintiva, a doença justificou um nome novo, específico: leucemia misturada da linhagem. Como com o exemplo de CML e de Gleevec, os inibidores já existiram -- quatro deles, de facto -- para esta quinase. Hoje, um tratamento inibidor-baseado está já nos ensaios clínicos, mostrando a actividade contra um tipo de leucemia adulta conhecido como a leucemia myelogenous aguda. Está a ponto de ser tentada nos infantes.

A caça da quinase pode ser seguida a uma conversação entre Vendedores e Meyerson ao voar a Montreux, Suíça, em 2001 para uma conferência de Novartis. “Nós estávamos falando sobre o facto de que se você quer realmente compreender o cancro, você precisa de compreender o teste padrão completo de mudanças genéticas nas células cancerosas que esclarece seu comportamento malévolo,” recorda Meyerson, um pesquisador molecular e celular da oncologia cujo o interesse principal fosse câncer pulmonar.

“Bill disse, “Deixe-nos começar com as quinase [do mutante], porque há já as drogas que podem as inibir, “” Meyerson diz. Concordou. “O impacto que o mais grande nós poderíamos ter no cancro seria encontrar as mutações que poderiam imediatamente ser traduzidas em terapias.”

O modelo do ADN que governa como o corpo é construído e se opera é codificado em combinações diferentes de quatro tipos de unidades químicas, ou nucleotides, que compo genes. O pedido dos nucleotides (especificados como A, G, T, e C) são chamados a seqüência do gene, e soletra para fora uma mensagem original que possa ser centenas ou milhares de nucleotides de comprimento. As alterações genéticas nas células cancerosas podem ser comparadas aos erros tipográficos, ou aos pedaços grandes da seqüência que scrambled, são suprimidos, ou colocados mal.

Os Agradecimentos ao Projecto de Genoma Humano recém-terminado, as seqüências normais, saudáveis da maioria dos 30.000 genes calculados nos povos estão disponíveis em uma base de dados. Uma maneira de destacar os genes anormais ligados ao cancro é comparar a seqüência normal com a aquela dos genes tomados dos tumores. Um Pouco do que penteiam as 3 bilhão letras inteiras do ADN humano script, embora, os cientistas estão focalizando em suspeitos prováveis. Assim, para colher inicialmente o fruto desuspensão, Meyerson e os Vendedores propor arranjar em seqüência tipos de genes que têm sido implicados já em muitos tipos do cancro -- as quinase assim chamadas da tirosina.

Roberts nota que os membros de um outro grande grupo da quinase, conhecidos como quinase da serine-treonina, estão igualmente sob o exame minucioso crescente como disparadores importantes do cancro.

Quando arranjar em seqüência real do ADN será realizado no Centro de Whitehead Institute/MIT para a Pesquisa do Genoma, os cientistas de Dana-Farber estão extraindo-a das amostras do tumor, estão verificando-a para ver se há a qualidade, estão isolando-aos segmentos do gene da quinase do interesse, e estão preparando-os para ser decifrada pelos robôs de Whitehead.

Muito deste trabalho é executado no laboratório dos Vendedores pelo companheiro pos-doctoral Guillermo Páez, o PhD, cuja a poupança de ecrã de computador é um diagrama molecular colorido de uma quinase da tirosina chamada o receptor plaqueta-derivado do factor de crescimento. Páez trabalha com os espécimes do tumor, congelados no nitrogênio líquido, que vêm do banco de tecido de DFCI ou dos colaboradores em outras facilidades.

Páez extrai o ADN e escolhe os blocos particulares de código do ADN, chamados exons, onde as mutações da quinase são prováveis ser encontradas. A etapa a mais exigente está projectando “primeiras demão,” as seqüências curtos do ADN que anexa a cada exon assim que pode ser copiada muitas vezes arranjando em seqüência. “Nós temos que projectar uma primeira demão específica para cada exon de cada quinase,” diz Páez.

Já, o laboratório dos Vendedores fez e testou mais de 1.700 grupos das primeiras demão para o acessório aos exons de 94 genes diferentes da quinase da tirosina em cada amostra do tumor. Para cada ensaio, Páez e seus colegas de trabalho combinam as primeiras demão com as 94 amostras de ADN de um tumor humano -- uma amostra separada para cada gene da quinase que será feito a varredura para mutações. No Whitehead, os robôs leram as seqüências dos genes à procura dos “erros tipográficos.” As avaliações que dos Vendedores 1,7 milhões “lêem” serão necessários procurarar por genes da quinase da tirosina do mutante nas centenas de tumores diferentes.

Um desafio é que o Projecto da Quinase não estêve financiado ainda inteiramente. Os investigador leveraging concessões existentes para obter começados, mas calculam que precisarão pelo menos $6 milhões do ver completamente. O pessoal do Instituto está procurando as fontes de financiamento para este esforço, julgadas uma prioridade estratégica para Dana-Farber.

“De um modo ou de outro, nós estamos indo realizar este,” Jr. do Presidente Edward J. Benz dos estados DFCI, DM. “O projecto é uma de nossas contribuições mais importantes para empreender a guerra no cancro.”

As Quinase são proteínas de uma categoria especial chamada as enzimas, que acendem reacções químicas durante todo o corpo o fazer crescer e funcionar. Muitas quinase actuam como -fora em interruptores dentro das pilhas, controlando o fluxo contínuo dos sinais químicos que dizem à pilha o que fazer.

Uma quinase envia “vai” mensagem adicionando uma unidade química chamada um fosfato a uma outra proteína, mudando sua forma ou alterando sua função. O Projecto da Quinase agora corrente em Dana-Farber está focalizando nas quinase da tirosina, nomeadas assim porque adicionam o fosfato à tirosina, um componente do ácido aminado da proteína.

Muitas quinase, pela maior parte as quinase da tirosina, foram implicadas no cancro. Estes -fora em proteínas podem obter colados na posição de "ON", continuamente enviar sinaliza para que a pilha cresça e divida-se, e conduzindo a proliferação descontrolada das pilhas e da formação do tumor. “Colou” o interruptor do sinal é causado frequentemente por uma mudança prejudicial, ou pela mutação, no gene que faz a quinase.

Na última década ou Assim, as empresas farmacêuticas desenvolveram muitas centenas de compostos que couberam em uma quinase específica como uma chave em um fechamento. Estes inibidores da quinase desligam o interruptor, obstruindo os sinais que estão estimulando o cancro. Em alguns casos, isto para ou encolhe o tumor.