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Drogas elegantes Que Se Convierten

Los Investigadores del Dana-Farber Cancer Institute, detectando una apertura en la batalla del cáncer, están montando una tracción rápida para enjuagar disparadores moleculares sospechosos del cáncer en células del tumor. Las empresas farmacéuticas pueden entonces seleccionar las pastas específicas que ciegan estos disparadores, apagando el estímulo de las células para crecer, pero saliendo de las células normales inafectadas.

Los científicos están explorando la DNA de las muestras humanas del tumor, tamizando a través de sus heliografías genéticas para los genes que producen las proteínas estimuladoras del crecimiento anormales conocidas como cinasas de la tirosina. Estas proteínas del mutante se comportan como los interruptores adheridos de "ON", causando incremento ingobernable de la célula. La belleza del plan, los investigadores dicen, son que las compañías farmacéuticas han desarrollado ya centenares de diversas drogas que inhiben cinasas de la tirosina, así que ellas puede trasladarse rápidamente estos agentes a juicios clínicas en seres humanos. La aproximación podía afeitar años acostumbradamente del largo retraso entre encontrar una meta vulnerable en drogas de las células cancerosas y después de la prueba nuevas para atacarla.

Las Cinasas son enzimas en las células que regulan su comportamiento, incluyendo cuando deben crecer y cuando deben descansar. Las cinasas Dañadas se han encontrado en muchos tipos de cáncer, donde estimulan las células en incremento malo del funcionamiento incontrolado. Muchas de esas cinasas pertenecen al grupo llamado las cinasas de la tirosina. De las 500 cinasas en el cuerpo humano, 94 de ellas son del tipo de la tirosina.

La nueva campaña fue inspirada por la investigación de Dana-Farber sobre cinasas de la tirosina en los años 80 y los años 90 que pavimentaron la manera para el medicamento para el cáncer altamente acertado Gleevec. Estaba entre los primeros agentes a tomar tiene como objetivo cinasas específicas de la tirosina del mutante como terapia del cáncer. Gleevec ha parado o los tumores encogidos en muchos pacientes con la leucemia mieloide crónica (CML) y el tumor stromal gastrointestinal (ESENCIAL), una enfermedad que había estado virtualmente intratable.

Pero éstos son dos cánceres relativamente raros. Ahora los científicos quieren abrir una parte más ancha contra formularios mas comunes. Han comenzado a seleccionar la DNA de los tumores humanos, esperando tramitar cerca de 500 muestras dentro de un año en busca de las proteínas activas de la cinasa de la tirosina. Los están cazando ordenando sus heliografías -- la DNA en los genes que producen las proteínas.

Pues descubren nuevas cinasas transformadas, los científicos diseminarán las conclusión de modo que las compañías farmacéuticas puedan corresponderlas con con los inhibidores ya en el saliente. El Revelado de estas drogas ha apresurado hacia adelante estos últimos años después de que se pusiera de manifiesto que cegar incremento cinasa-estimulado de la célula era una nueva aproximación prometedora para el cáncer de combate.

Los investigadores dicen que las estrellas están alineadas para prensar esta búsqueda, nombrada el Proyecto de la Cinasa. Todd Golub, DOCTOR EN MEDICINA, que se afilía con ambas instituciones, observa que los investigadores de Dana-Farber tenían la previsión hace varios años a comenzar a congelar muestras pacientes del tumor y “esperando el día que tenían tecnología a disposición para hacer estas clases de descubrimientos.”

“Tardó 20 años de las cinasas del mutante del tiempo fue descubierta a la aprobación de Gleevec,” dice a Dana-Farber's Thomas Roberts, el Doctorado, que ayudó a descansar la base para las cinasas el frustrar, determinado en cánceres de sangre. Él hizo tan con los Largueros de Charles de los colegas de DFCI, Doctorado, el Grifo de James, el DOCTOR EN MEDICINA, y Brian Druker, DOCTOR EN MEDICINA, que ahora está en el Centro de las Ciencias de la Salud de Oregon. “Si encontramos una cinasa totalmente nueva del mutante hoy,” Roberts agrega, “tomaría dos años o menos” para comenzar juicios clínicas de un inhibidor (droga) para cegarlo.

Gleevec, conocido antes como STI-571, había sido desarrollado por Ciba-Geigy Corp. en Suiza como uno de muchos inhibidores de la cinasa. Persuadieron la compañía, ahora llamada Novartis después de una fusión, de intentarla contra el cáncer infrecuente y difícil de tratar CML, causado por una anormalidad del cromosoma que acciona una señal de la cinasa del funcionamiento incontrolado.

Aprobado Inicialmente solamente para CML, Gleevec ganó rápidamente la aprobación federal para el uso contra ESENCIAL a principios de 2002, gracias en parte a la investigación y a la defensa de Dana-Farber's George Demetri, DOCTOR EN MEDICINA. Ahora se ve como la onda del futuro en medicamentos para el cáncer.

A Diferencia de las drogas estándar de la quimioterapia, los inhibidores de la cinasa son tan específicos que pasan sin las células normales y los tejidos. Como consecuencia, sus efectos secundarios son mucho más suaves, y pueden ser tomados oral bastante que necesitando ser inyectado en las venas.

En un descubrimiento más reciente, el investigador Scott Armstrong de Dana-Farber, el DOCTOR EN MEDICINA, y los colegas encontraron una cinasa del mutante llamada FLT-3 en células de un tipo determinado agresivo de leucemia infantil. Con esta cinasa anormal distintiva, la enfermedad autorizó un nuevo, específico nombre: leucemia mezclada del linaje. Como con el caso de CML y de Gleevec, los inhibidores existieron ya -- cuatro de ellos, de hecho -- para esta cinasa. Hoy, un tratamiento inhibidor-basado está ya en las juicios clínicas, mostrando actividad contra un tipo de leucemia adulta conocido como leucemia mielógena aguda. Está a punto de ser intentado en niños.

La caza de la cinasa se puede rastrear a una conversación entre los Vendedores y Meyerson mientras que vuela a Montreux, Suiza, en 2001 para una conferencia de Novartis. “Hablábamos del hecho de que si usted quiere realmente entender el cáncer, usted necesita entender el modelo completo de cambios genéticos en células cancerosas que explica su comportamiento malévolo,” revoca Meyerson, a un investigador molecular y celular de la oncología cuyo principal interés sea cáncer de pulmón.

“Bill dijo, “Comencemos con las cinasas [del mutante], porque hay ya las drogas que pueden inhibirlas, “” Meyerson dice. Él estuvo de acuerdo. “El impacto más grande que podríamos tener en cáncer sería encontrar las mutaciones que se podrían traducir inmediatamente a terapias.”

La heliografía de la DNA que regula cómo el cuerpo se construye y operatorio se codifica en diversas combinaciones de cuatro tipos de unidades químicas, o nucleótidos, que componen genes. La pedido de los nucleótidos (especificados como A, G, T, y C) se llama la serie del gen, y explica un mensaje único que pueda ser centenares o millares de nucleótidos de largo. Los cambios genéticos en células cancerosas pueden ser comparados a los desvíos tipográficos, o a los trozos grandes de la serie que son revueltos, suprimido, o ser colocados mal.

Los Gracias al Proyecto del Genoma Humano recién terminado, las series normales, sanas la mayor parte de los 30.000 genes estimados en gente están disponibles en una base de datos. Una manera de destacar los genes anormales conectados al cáncer es comparar la serie normal con la de los genes tomados de tumores. Bastante que las 3 mil millones cartas enteras de la DNA humana script, aunque, los científicos se están centrando en sospechosos probables. Así Pues, cosechar inicialmente el terreno fácil, Meyerson y los Vendedores propusieron el ordenar de tipos de genes que se han implicado ya en muchas clases de cáncer -- las supuestas cinasas de la tirosina.

Roberts observa que las piezas de otro grupo grande de la cinasa, conocidas como cinasas de la serina-treonina, están también bajo escrutinio cada vez mayor como disparadores importantes del cáncer.

Mientras Que la secuencia real de la DNA será realizada en el Centro de Whitehead Institute/MIT para la Investigación del Genoma, los científicos de Dana-Farber la están extrayendo de muestras del tumor, están controlando para saber si hay calidad, están aislando los segmentos del gen de la cinasa del interés, y los están preparando para ser descifrados por los robots de Whitehead.

Mucho de este trabajo es realizado en el laboratorio de los Vendedores por el becario postdoctoral Guillermo Páez, el Doctorado, cuyo ahorrador de pantalla de ordenador es un diagrama molecular colorido de una cinasa de la tirosina llamada el receptor plaqueta-derivado del factor de incremento. Páez trabaja con los especímenes del tumor, congelados en nitrógeno líquido, que vienen de la batería de tejido de DFCI o de colaboradores en otros recursos.

Páez extrae la DNA y destaca los bloques determinados del código de la DNA, llamados los exones, donde están probables las mutaciones de la cinasa ser encontradas. El paso de progresión más exigente está diseñando las “pinturas de fondo,” las series cortas de la DNA que él asocia a cada exón así que puede ser copiado muchas veces encima para ordenar. “Tenemos que diseñar una pintura de fondo específica para cada exón de cada cinasa,” dice a Páez.

Ya, el laboratorio de los Vendedores ha hecho y ha probado más de 1.700 conjuntos de las pinturas de fondo para el accesorio a los exones de 94 diversos genes de la cinasa de la tirosina en cada muestra del tumor. Para cada prueba, Páez y sus compañeros de trabajo combinan las pinturas de fondo con 94 muestras de DNA a partir de un tumor humano -- una muestra separada para cada gen de la cinasa que será explorado para las mutaciones. En el Whitehead, los robots leyeron las series de los genes en busca de los “errores tipográficos.” Los presupuestos de los Vendedores que 1,7 millones “lee” serán necesarios explorar para los genes de la cinasa de la tirosina del mutante en centenares de diversos tumores.

Un reto es que el Proyecto de la Cinasa todavía no se ha financiado completo. Los investigadores leveraging concesiones existentes para conseguir comenzados, pero estiman que necesitarán por lo menos $6 millones verlo a través. El estado mayor del Instituto está buscando las fuentes de financiamiento para este esfuerzo, juzgadas una prioridad estratégica para Dana-Farber.

“De un modo u otro, vamos a lograr esto,” Jr. de Presidente Edward J. Benz de los estados DFCI, DOCTOR EN MEDICINA. “El proyecto es una de nuestras contribuciones más importantes a emprender la guerra en cáncer.”

Las Cinasas son proteínas de una categoría especial llamada las enzimas, que chispean reacciones químicas en el cuerpo para hacer que crece y que funciona. Muchas cinasas actúan como interruptores encendido-apagado dentro de las células, controlando el flujo contínuo de las señales químicas que informan a célula qué hacer.

Una cinasa envía “va” mensaje agregando una unidad química llamada un fosfato a otra proteína, cambiando su dimensión de una variable o alterando su función. El Proyecto de la Cinasa ahora en curso en Dana-Farber se está centrando en las cinasas de la tirosina, nombradas tan porque agregan el fosfato a la tirosina, un componente del aminoácido de la proteína.

Muchas cinasas, en gran parte las cinasas de la tirosina, se han implicado en cáncer. Estas proteínas encendido-apagado pueden conseguir adheridas en la posición de "ON", contínuo el envío hace señales para que la célula crezca y divida, y llevando a la proliferación incontrolada de células y de la formación del tumor. “Adhirió” el interruptor de la señal es causado a menudo por un cambio dañino, o la mutación, en el gen que hace la cinasa.

En la década pasada o Así pues, las empresas farmacéuticas han desarrollado muchos centenares de pastas que ajustaron en una cinasa específica como un clave en un bloqueo. Estos inhibidores de la cinasa apagan el interruptor, cegando las señales que están estimulando el cáncer. En algunos casos, esto para o encoge el tumor.