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Um anticorpo visado de segunda geração para a terapia potencial do cancro

A superproduçao, ou o “overexpression”, do receptor epidérmico do factor de crescimento (EGFR) são uma das aberrações as mais comuns no cancro, e subseqüentemente os agentes que inibem EGFR estão entre os produtos potenciais quente-os mais levados a cabo na indústria farmacêutica. Agora, apenas algumas semanas após um dos primeiros anti-EGFR anticorpos, o Erbitux de ImClone (Cetuximab), era aprovado para o uso em Europa e os EUA, da “um anti-EGFR anticorpo segunda geração” são ajustados para incorporar ensaios clínicos da cedo-fase a Austrália. Em dois artigos publicados recentemente no jornal da química biológica, as equipas de investigação do ramo de Melbourne do instituto internacional de Ludwig para a investigação do cancro (LICR) explicaram as propriedades obrigatórias originais de um anti-EGFR anticorpo, chamadas 806, que pudesse discriminar entre moléculas de EGFR em células cancerosas e em moléculas de EGFR em pilhas normais.

“Há já um anti-EGFR anticorpo no mercado, e há diversos mais nos ensaios clínicos,” diz o Dr. Andrew Scott, cabeça do programa clínico do ramo de LICR Melbourne. “Embora estes anti-EGFR anticorpos mostram alguma actividade antitumorosa nos pacientes, são longe do ideal porque ligam a EGFR em células cancerosas e em pilhas normais. Em conseqüência, visam tecidos normais assim como o tumor, e os efeitos secundários, embora suave, seja comum.” Talvez mais importante, da “os anticorpos primeira geração” são limitados em seu pedido clínico e em sua capacidade para a melhoria. “Nós precisamos de aumentar a eficácia terapêutica dos anti-EGFR anticorpos disponíveis,” explicamos o Dr. Scott. “O que nós gostaríamos de fazer é anexar um agente letal a um anti-EGFR anticorpo, tal como uma molécula citotóxico ou um isótopo radioactivo, de modo que o agente seja visado directamente à célula cancerosa. Com os 806 anticorpo, nós devemos poder a interferimos com a sinalização de EGFR e entregamos agentes letais aos cancros, sem causar efeitos secundários severos com a destruição de pilhas normais, saudáveis, particularmente no fígado e na pele.”

O anticorpo 806 foi descoberto no ramo da New York do LICR e foi desenvolvido originalmente desde mais através de um esforço ajustado, internacional por cientistas de LICR em ramos em New York, de San Diego, de Éstocolmo, e de Melbourne. O anticorpo foi pretendido visar um formulário transformado de EGFR e era desenvolvido inicialmente como um tratamento para os tumores cerebrais chamados glioblastomas. Contudo, durante análises que pré-clínicas detalhadas se encontrou que o anticorpo 806 limita não somente ao formulário glioblastoma-específico do mutante de EGFR, ele igualmente limite a uma proporção significativa de cancros positivos de EGFR, mas não a todo o tecido normal. As equipes de LICR mostraram subseqüentemente que 806 têm uma actividade antitumorosa poderoso nos modelos animais dos cancros humanos esses os overexpress EGFR.

O ramo de LICR Melbourne tem um programa de investigação de longa data na estrutura e na biologia de EGFR, e em uma descoberta giratória recente participou em definir o 3D-structures dos domínios extracelulares do EGFR e de uma proteína relacionada, erbB2/HER-2, que é implicado em muitos cancro da mama. Os papéis os mais recentes descrevem em detalhe como EGFR se submete a alterações em sua conformação enquanto é activado, e onde os 806 ligamentos do anticorpo ao EGFR ativado quando a molécula overexpressed na superfície de uma célula cancerosa. De acordo com o Dr. Antony Cidadão, director do ramo de LICR Melbourne, a elucidação destas mudanças conformational é crucial a projetar umas terapias mais eficazes do cancro. “Para projectar racional os anticorpos que melhoram a escolha de objectivos a EGFR, ou o todo o outro receptor da superfície da pilha para essa matéria, você precisa de ter uma compreensão de como a molécula trabalha. Os resultados destes dois papéis sugerem como nós pudemos poder projectar mais anticorpos, como 806, que ligam às conformações diferentes de uma única molécula, e podemos assim discriminar entre o normal e as pilhas do tumor.”

o anticorpo da Clínico-categoria 806 foi produzido dentro de próprias instalações de produção biológicas de LICR para o primeiro ensaio clínico da cedo-fase. A experimentação, que investigará a segurança, a dose, e a distribuição do tecido do anticorpo 806 nos pacientes com câncers pulmonares da cabeça e do pescoço ou, começará em Melbourne este ano.