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Estratégia para tratar a obesidade através molecular lipoaspiração

Pesquisadores da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center criaram uma estratégia para tratar a obesidade através da terapia destrói vasos sangüíneos apoiar o acúmulo de gordura "molecular lipoaspiração." - fazendo com que a gordura rapidamente quebrar e desaparecer.

No estudo, publicado na edição de junho da revista Nature Medicine, demorou apenas algumas semanas de tratamento por uma droga experimental para restaurar o peso normal de ratos que dobrou seu tamanho comendo um alto teor de gordura "cafeteria" dieta.

Embora o trabalho só foi realizado em animais, os autores dizem que pode um dia conduzir ao desenvolvimento de terapias específicas para tratar a obesidade humana, que é um fator de risco para inúmeras doenças, incluindo câncer, diabetes e doenças cardiovasculares.

"Quando você injeta nossa droga em camundongos, é em casas em e promove a morte dos vasos sanguíneos associados com o tecido adiposo branco, que depois é reabsorvida e metabolizada", diz Wadih Arap, MD, Ph.D., professor de medicina e biologia do câncer no MD Anderson.

"Se até mesmo uma fração do que descobrimos nos ratos se relaciona com a biologia humana, então estamos cautelosamente otimistas de que pode haver uma nova forma de pensar em reverter a obesidade", diz Renata Pasqualini, Ph.D., também professor da MD Anderson . Arap e Pasqualini são co-lead investigadores do estudo.

"A maioria dos tratamentos contra a obesidade atuais envolvem esforços para prevenir o acúmulo de gordura nova", observa o primeiro autor do estudo, Mikhail Kolonin, Ph.D., um instrutor que realizou o projeto no laboratório Arap / Pasqualini. "Isso faz com que a nossa abordagem única e emocionante, pois mostra em modelos animais que podemos remover a gordura já formada por um método não-cirúrgico, a lipoaspiração molecular."

Além disso, o estudo é mais uma prova do conceito de vascular "CEPs", que foi lançada pela primeira Arap e Pasqualini. Vasos sanguíneos não são simplesmente um uniforme e onipresente "pipeline" que os serviços de todas as partes do corpo, mas são diferentes dependendo do tipo de órgão ou tecido que estão a apoiar, dizem os pesquisadores. Sua idéia é que, se as moléculas originais podem ser localizados que definem cada tipo diferente de vaso sangüíneo, então as drogas podem ser direcionados para os "endereços" para tratar doenças associadas.

Vasos sanguíneos que o tecido adiposo de serviço que contém células de gordura branca é um exemplo deste tipo de distintivo da vasculatura, dizem eles. "Tecido adiposo branco é único porque se assemelha a um tumor na medida em que pode se expandir rapidamente", diz Kolonin. "Para esta rápida expansão, deve haver uma produção muito ativa dos vasos sanguíneos para fornecer oxigênio, e de fato, todas as células de gordura é envolto por capilares."

Devido a esse potencial para a atividade biológica, uma vasta rede de vasos sanguíneos é necessário para fornecer oxigênio para as células - muitos mais vasos sanguíneos que são necessários para apoiar outros tecidos normal, dizem os pesquisadores. De fato, um quilo de gordura contém uma milha de vasos sanguíneos, de acordo com uma estimativa citada pela Harvard Medical School Professor Judah Folkman, MD, o primeiro pesquisador a promover o conceito de que a massa de tecido adiposo pode ser controlado por angiogênese (o processo de novo formação de vasos sanguíneos dos entes estabelecida).

Dada a sua crença de que os vasos sanguíneos que o tecido adiposo animal, são diferentes de todos os outros tipos de vasos sanguíneos, os pesquisadores do MD Anderson partiu para encontrar um marcador protéico ou "endereço de código zip" que identificar os navios particular.

Eles fizeram isso usando um in vivo "display fago biblioteca" técnica de triagem, que o grupo desenvolveu. Este método utiliza milhares de milhões de partículas virais que cada um apresenta um peptídeo diferentes em seu revestimento externo. Neste estudo, os pesquisadores injetaram esses vírus geneticamente modificados em ratos obesos, na esperança de peptídeos várias ligaria para receptores de proteína encontrada apenas no revestimento interior dos vasos sanguíneos do tecido adiposo. O processo foi trabalhoso, mas depois de anos de buscas, eles localizaram um receptor que parece ser sobre-expressos nos vasos sanguíneos do tecido adiposo branco que serve, o tipo de tecido adiposo que é problemático na obesidade.

Eles, então, identificado o receptor como prohibitin, uma proteína que é conhecida por regular a sobrevivência e crescimento das células.

"A expressão de prohibitin em organelas dentro das células, como as mitocôndrias, eo núcleo, foi estabelecido, mas sua presença e função na superfície das células dos vasos sanguíneos associados com o tecido adiposo branco não tem sido explorado", diz Arap. " Nós não sabemos o que está fazendo lá prohibitin, mas sabemos que esta proteína não é normalmente encontrado nos vasos sanguíneos de vários outros tecidos e também de tumores derivados de tecido adiposo ".

Uma vez que eles tinham um "receptor de encaixe" específico para o tecido adiposo branco, os pesquisadores projetaram uma droga. Eles criaram um ligante sintético - uma seqüência de aminoácidos que se encaixam perfeitamente no receptor prohibitin, como uma chave em uma fechadura - e fundiu-lhe um saca-rolhas em forma de "droga" que sabia que poderia induzir uma célula a se autodestruir.

"Nós temos mostrado previamente que esta droga pode ser direcionado para as células dos vasos sanguíneos dos tumores da próstata em camundongos, resultando em reabsorção destes tecidos devido à deficiência de oxigênio", diz Pasqualini.

"O ligante - o sistema de orientação - traz a droga terapêutica para o receptor prohibitin, onde encaixar, e então é internalizado na célula do vaso sanguíneo", diz ela. "Ele destrói seletivamente destes vasos sanguíneos".

Em uma série de experimentos, os pesquisadores descobriram que um mês de tratamento em ratos com obesidade grave foi o suficiente para restaurar o peso corporal do animal normal. Nenhum dos camundongos usados ​​no experimento de terapia foram geneticamente modificados ou propensas à obesidade antes do tratamento, elas ganharam peso, porque eles comeram uma dieta rica em gordura.

Os autores conduziram experimentos outras para se certificar de que os animais não foram perdendo peso por causa de má absorção de nutrientes ou supressão do apetite. Eles observam que não houve efeitos colaterais tóxicos para o tratamento e que a estrutura do receptor prohibitin humanos é semelhante à molécula encontrada em camundongos.

Mas os autores alertam que mais estudos são necessários, especialmente para garantir que uma droga que tem como alvo receptores prohibitin não irá danificar outros tecidos vitais ou sistemas vasculares no contexto de doenças humanas e não há muito mais para ser aprendido. Outros investigadores colaborando incluem Pradip Saha, Ph.D., um instrutor no laboratório de Lawrence Chan, MD, professor de medicina e da biologia molecular e celular no Baylor College of Medicine.

"A perda rápida de gordura corporal em animais é freqüentemente associada com efeitos colaterais indesejáveis, tais como acúmulo de gordura no fígado e no sangue", diz Chan. "Então, nós ficamos agradavelmente surpresos que o tratamento totalmente revertido a obesidade, sem produzir qualquer uma das complicações de costume."

O estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, bem como doações de fundações numerosos. Pasqualini e Arap dizer que eles estão planejando um julgamento em obesos primatas não-humanos como ponto de partida para a validação de mais e um trampolim para testes em pacientes. http://www.mdanderson.org