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Famiglia del gene soppressore tumorale può essere la chiave per nuovi farmaci di cancro del colon

A caccia di nuovi obiettivi di droga di cancro, gli scienziati dal Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e l' Howard Hughes Medical Institute hanno scoperto mutazioni in una famiglia di geni collegato a più di un quarto dei tumori del colon, così come diversi altri tumori comuni compresi della mammella e del polmone. Loro ricerca, pubblicato nell'edizione del 21 maggio 2004, della scienza, rivela più opzioni per la creazione di terapie personalizzate su misura per contrastare il gene mutato percorsi presenti nei singoli tumori.

"Che cosa rende questa scoperta significativa è che abbiamo trovato mutazioni che riguardano direttamente lo sviluppo del cancro," dice Victor Velculescu, M.D., Ph.d., senior autore dello studio e assistant professor presso il Johns Hopkins Kimmel Cancer Center. "La maggior parte delle scoperte di gene oggi concentrano sulla ricerca di aumentata o diminuita attività di un gene che non possa influenzare la progressione del tumore, simile a passeggeri su un autobus che non può controllare la velocità o la direzione dei bus. Che cosa abbiamo trovato sono i freni del bus".

Dopo aver analizzato i tumori del colon 157, il team di ricerca trovato 77 mutazioni in sei geni che rendono fosfatasi tirosina, enzimi che aiutano a coordinare i segnali che gestiscono la crescita cellulare, morte, differenziazione, e nelle vicinanze di invasione di tessuto. Funzionano normalmente disattivando la crescita del tumore, come soppressori tumorali cosiddetto, ma in tumori questi geni sono mutato e non più il lavoro correttamente. Perché è difficile ripristinare un gene mutato soppressore con farmaci anti-tumorali, gli investigatori credono fosfatasi se stessi non sono obiettivi farmacologici buona. Eppure, per ogni fosfatasi tirosina è un enzima corrispondente, chiamato un tirosina chinasi, che svolge un ruolo opposto, attivando un percorso e accelerando eventi cellulari.

"Se freni di un autobus sono rotti e non possono essere fisse, un altro modo per rallentarlo è mollare sull'acceleratore," spiega Velculescu. "In questo caso, i freni difettosi sono mutati tirosina fosfatasi e gli acceleratori sono la chinasi della tirosina." Chinasi della tirosina sono state di valore critico per il successo di tali farmaci anticancro Glivec, Iressa e Herceptin, che bloccano le proteine fatte da geni di tirosina chinasi.

Lo scorso maggio, squadra di Velculescu sistematicamente analizzate chinasi della tirosina e trovato mutazioni in questa famiglia di geni legati al più del 30 per cento di tumore del colon. "Condurremo ulteriori ricerche per esplorare percorsi di tirosina fosfatasi e li abbinare con chinasi corrispondente al fine di trovare gli obiettivi per i potenziali farmaci inibitori," dice Zhenghe Wang, Ph.d., postdoctoral fellow e primo autore del libro.

Più di due terzi dei tumori del colon hanno mutazioni in tirosina chinasi e famiglie fosfatasi, come gruppo di un altro Velculescu chinasi gene identificato recentemente. Mutazioni di tirosina fosfatasi sono stati trovati anche in due di 11 tipi di cancro ai polmoni (18 per cento), due dei 12 tipi di cancro gastrici (17 per cento) e una delle 11 (9 per cento) tumori al seno.

Cancro del colon colpisce 147.500 americani ogni anno e 57.100 morirà dalla malattia.

Questa ricerca è stata finanziata dalla fiducia di Ludwig, il fondo di restituzione di sigaretta di Maryland, il Benjamin Baker Scholarship Fund, fondo Clayton e National Institutes of Health.

Oltre a Velculescu e Wang, gli scienziati seguenti ha partecipato a questa ricerca: Dong Shen, d. Williams Parsons, Alberto Bardelli, Jason Sager, Steve Szabo, Janine Ptak, Natalie Silliman, Brock a. Peters, s. Michiel van der Heijden, Giovanni Parmigiani, Tian-Li Wang, Greg Riggins, Kenneth W. Kinzler e Bert Vogelstein dalla Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e Howard Hughes Medical Institute; Hai Yan, da Duke University Medical Center; Steven Powell, dal sistema di salute UVA; e James K.V. Willson e Sanford Markowitz dall'Howard Hughes Medical Institute, Irlanda Cancer Center e University Hospitals of Cleveland e Case Western Reserve University.