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Technologies de désignation d'objectifs moléculaires nouvelles pour fournir gène-amortir le traitement

Les chercheurs ont combiné des technologies de désignation d'objectifs moléculaires nouvelles pour fournir gène-amortir le traitement particulièrement aux cellules tumorales protégées par un obstacle normalement imperméable, le barrage hématoméningé.

Dans la question du 1er juin de la cancérologie clinique de tourillon, William Pardridge, M.D., UCLA, rapportés qu'un paquet de la distribution équipé de deux anticorps spécifiques identifie d'abord le récepteur de transferrine, un portail principal de protéine dans le barrage hématoméningé, et gagne alors l'entrée dans des cellules de cancer du cerveau avec du deuxième anticorps visant le récepteur humain d'insuline.

Utilisant les clavettes d'anticorps pour traverser le barrage hématoméningé et la membrane de cellule tumorale, les paquets de la distribution--liposomes appelées--déposez un plasmide non viral génétiquement conçu dans les cellules de cancer du cerveau. Le plasmide code l'ARN court d'une épingle à cheveux (ARNsh) conçu pour nuire l'expression du récepteur du facteur de croissance épidermique, EGFR, un partisan efficace de la prolifération de cellule tumorale. L'utilisation de l'ARNsh d'amortir l'expression du gène est technologie d'interférence ARN (RNAi).

Une fois traitées avec une dose intraveineuse hebdomadaire de thérapeutique visé de M. Pardridge's, les souris avec des tumeurs cérébrales survivent presque deux fois aussi longtemps comparé aux souris qui ne reçoivent pas la demande de règlement.

« C'est le premier système de distribution de médicament qui explique qu'à l'aide de la technologie d'interférence ARN, vous pouvez prolonger la durée menacée par le cancer, » a dit M. Pardridge, professeur de médecine à l'UCLA. « En résolvant le problème de la distribution, les outils moléculaires puissants et les traitements tels que l'interférence ARN peut être déménagé aux tests cliniques où ils peuvent être vérifiés pour voir combien d'avantage le patient obtient. »

Le système de distribution conçu par l'équipe de recherche de Pardridge est tout comme un colis minuscule avec une adresse de distribution primaire, une adresse de distribution d'expédition, et un message qui arrête la prolifération des cellules tumorales.

Les liposomes sont le colis. Composé de lipide, ou de graisse, les molécules qui alignent pour former une membrane ci-jointe tout comme une enveloppe scellée, les liposomes sont construites avec des milliers de sondes moléculaires qui identifient deux protéines spécifiques. Les protéines sont les adresses auxquelles la liposome est visée. Un anticorps qui est conçu dans la liposome identifie seulement le récepteur de transferrine, une protéine courante au barrage hématoméningé. En grippant fortement au récepteur de transferrine, la liposome gagne l'entrée à la chambre dans laquelle le cerveau est normalement examiné des agents pathogènes, des protéines étrangères, et même des petites molécules.

Une fois à l'intérieur du compartiment qui renferme et protège le cerveau, un deuxième ensemble d'anticorps liposome-encastrés cherche le récepteur humain d'insuline trouvé dans les membranes des cellules de cancer du cerveau. L'anticorps de récepteur d'insuline enclenche en circuit aux récepteurs de l'insuline de la tumeur. La liposome, et ses teneurs, utilise le récepteur d'insuline pour gagner l'entrée à la cellule tumorale.

Dans la cellule tumorale, la charge utile de plasmide est relâchée de la liposome.

« C'est « cheval de Troie » élément du traitement, » M. Pardridge a dit. La liposome agit en tant que cheval évidé ; le plasmide est le guerrier Trojan relâché à l'intérieur de la cellule pour combattre le cancer.

Le plasmide est construit avec du matériel génétique conçu pour reproduire l'ARNsh, qui est alors métabolisé par une protéine dans la cellule tumorale Dicer appelé. Dicer produit la molécule active de RNAi qui complète une séquence définie de l'ARN de gène d'EGFR. Quand la cellule tumorale se divise, la molécule de RNAi est produite et grippe au message du gisement des cellules tumorales de l'ARN d'EGFR. Gripper de la molécule thérapeutique de RNAi à l'ARN inné des cellules a comme conséquence l'amortissement du message d'EGFR. Aucune protéine d'EGFR n'est produite, et le gène est effectivement inactivé.

Sans sa charge de travail normale des protéines d'EGFR pour encourager la prolifération cellulaire, la croissance tumorale est retenue en test.

Le groupe de Pardridge a confirmé que la stratégie de demande de règlement a contrecarré le fonctionnement d'EGFR de deux voies. L'EGFR est réglé dans l'action quand il grippe un facteur de croissance lié au facteur de croissance épidermique, un facteur de croissance d'hormone qui se déplace en dehors de des cellules dans le sang. EGFR activé induit normalement un flux de calcium en travers des membranes de cellule tumorale. Que la mobilisation de calcium a été réduite à un minimum dans les cellules de cancer du cerveau a traité avec le paquet visé de liposome.

En outre, EGFR activé induit la réplication de l'ADN et la prolifération cellulaire. Une composante radioactive d'ADN, thymidine contenant du tritium, est comportée à l'ADN neuf synthétisé. En surveillant le niveau de la radiothérapie dans les cellules de cancer du cerveau, M. Pardridge remarquable a réduit à un minimum la réplication de l'ADN, et par conséquent, prolifération cellulaire, dans les cellules cancéreuses qui ont été traitées avec les immunoliposomes. Les tumeurs chez les souris traitées ont eu le teneur réduit d'EGFR, et les souris ont montré une augmentation de 88 pour cent de temps de survie.