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Tecnologie d'ottimizzazione molecolari novelle per consegnare gene-fare tacere terapia

I ricercatori hanno combinato le tecnologie d'ottimizzazione molecolari novelle per consegnare gene-fare tacere la terapia specificamente alle celle del tumore schermate un ostacolo normalmente impermeabile, la barriera ematomeningea.

Nell'emissione del 1° giugno della ricerca sul cancro clinica del giornale, William Pardridge, M.D., UCLA, ha riferito che un pacchetto della consegna fornito di due anticorpi specifici in primo luogo riconosce il ricevitore della transferrina, un portale chiave della proteina nella barriera ematomeningea e poi guadagna l'entrata nelle celle di tumore al cervello con il secondo anticorpo che mira al ricevitore umano dell'insulina.

Facendo uso dei tasti dell'anticorpo per attraversare sia la barriera ematomeningea che la membrana cellulare del tumore, i pacchetti di consegna--liposomi chiamati--depositi un plasmide non virale geneticamente costruito nelle celle di tumore al cervello. Il plasmide codifica un breve RNA della forcella (shRNA) destinato per interferire con l'espressione del recettore del fattore di crescita dell'epidermide, EGFR, un fautore potente di proliferazione delle cellule del tumore. L'uso di shRNA fare tacere l'espressione genica è la tecnologia di interferenza del RNA (RNAi).

Una volta trattati con una dose endovenosa settimanale di terapeutico mirato a del Dott. Pardridge, i mouse con i tumori cerebrali sopravvivono a lungamente confrontato quasi due volte ai mouse che non ricevono il trattamento.

“Questo è il primo delivery system della droga che dimostra che usando tecnologia di interferenza del RNA, potete prolungare la vita minacciata da cancro,„ ha detto il Dott. Pardridge, professore di medicina al UCLA. “Risolvendo il problema della consegna, gli strumenti molecolari potenti e le terapie quale interferenza del RNA può essere mosso verso i test clinici dove possono essere provati per vedere quanto vantaggio il paziente ottiene.„

Il delivery system progettato dal gruppo di ricerca di Pardridge è tanto come un pacchetto minuscolo con un indirizzo di consegna primario, un indirizzo di consegna di procedimento e un messaggio che ferma la proliferazione delle celle del tumore.

I liposomi sono il pacchetto. Composto di lipido, o di grasso, molecole che allineano per formare una membrana qui acclusa tanto come una busta sigillata, i liposomi sono costruiti con migliaia di sonde molecolari che riconoscono due proteine specifiche. Le proteine sono gli indirizzi a cui il liposoma è mirato a. Un anticorpo che è costruito nel liposoma riconosce soltanto il ricevitore della transferrina, una proteina comune alla barriera ematomeningea. Legando strettamente al ricevitore della transferrina, il liposoma guadagna l'entrata alla camera in cui il cervello è schermato normalmente dagli agenti patogeni, dalle proteine non Xeros e perfino dalle piccole molecole.

Una volta dentro il compartimento che alloggia e protegge il cervello, un secondo insieme degli anticorpi liposoma-incassati cerca il ricevitore umano dell'insulina trovato nelle membrane delle celle di tumore al cervello. L'anticorpo del ricevitore dell'insulina si aggancia ai ricevitori dell'insulina del tumore. Il liposoma ed i sui contenuti, utilizza il ricevitore dell'insulina per guadagnare l'entrata alla cella del tumore.

All'interno della cella del tumore, il carico utile del plasmide è rilasciato dal liposoma.

“Questo è “il cavallo di Troia„ elemento della terapia,„ il Dott. Pardridge ha detto. Il liposoma funge da cavallo scavato; il plasmide è il guerriero Trojan rilasciato dentro la cella per combattere il cancro.

Il plasmide è costruito con materiale genetico destinato per riprodurre lo shRNA, che poi è metabolizzato da una proteina nella cella del tumore chiamata Dicer. Dicer produce la molecola attiva di RNAi che complementa una sequenza definita dal RNA del gene di EGFR. Quando la cella del tumore si divide, la molecola di RNAi è prodotta e lega al messaggio dal raggruppamento delle cellule del tumore del RNA di EGFR. Legando della molecola terapeutica di RNAi al RNA innato delle cellule provoca fare tacere del messaggio di EGFR. Nessuna proteina di EGFR è prodotta ed il gene efficacemente è inattivato.

Senza suo carico di lavoro normale delle proteine di EGFR per incoraggiare la proliferazione delle cellule, la crescita del tumore è tenuta nell'assegno.

Il gruppo di Pardridge ha confermato che la strategia del trattamento ha contrastato la funzione di EGFR in due modi. Il EGFR è collocato in atto quando lega un fattore di crescita relativo al fattore di crescita epidermico, un fattore di crescita dell'ormone che viaggia fuori delle celle nel sangue. EGFR attivato induce normalmente un flusso di calcio attraverso le membrane cellulari del tumore. Che lo smobilizzo del calcio è stato minimizzato nelle celle di tumore al cervello ha trattato con il pacchetto mirato a del liposoma.

Ancora, EGFR attivato induce la proliferazione delle cellule e del replicazione del dna. Una componente radioattiva del DNA, timidina contenente tritio, è compresa in DNA recentemente sintetizzato. Riflettendo il livello di radiazione nelle celle di tumore al cervello, il Dott. Pardridge celebre ha minimizzato il replicazione del dna e quindi, proliferazione cellulare, nelle cellule tumorali che sono state curate con i immunoliposomes. I tumori nei mouse trattati avevano diminuito il contenuto di EGFR ed i mouse hanno mostrato un aumento di 88 per cento nel tempo di sopravvivenza.