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Tecnologias de escolha de objectivos moleculars novas para entregar o gene-silêncio da terapia

Os pesquisadores combinaram tecnologias de escolha de objectivos moleculars novas para entregar o gene-silêncio da terapia especificamente às pilhas do tumor protegidas por um obstáculo normalmente impermeável, a barreira do cérebro do sangue.

Na introdução do 1º de junho da investigação do cancro clínica do jornal, William Pardridge, M.D., UCLA, relatou que um pacote da entrega equipado com os dois anticorpos específicos reconhece primeiramente o receptor do transferrin, um portal chave da proteína na barreira do cérebro do sangue, e ganha então a entrada em pilhas de cancro cerebral com o segundo anticorpo que visa o receptor humano da insulina.

Usando as chaves do anticorpo para atravessar a barreira do cérebro do sangue e a membrana de pilha do tumor, os pacotes da entrega--lipossoma chamados--deposite um plasmídeo não-viral genetically projetado nas pilhas de cancro cerebral. O plasmídeo codifica um RNA curto do gancho de cabelo (shRNA) projetado interferir com a expressão do receptor epidérmico do factor de crescimento, EGFR, um proponente poderoso da proliferação de pilha do tumor. O uso do shRNA silenciar a expressão genética é tecnologia da interferência do RNA (RNAi).

Quando tratados com uma dose intravenosa semanal de terapêutico visado do Dr. Pardridge, os ratos com tumores cerebrais sobrevivem quase duas vezes comparado tão por muito tempo aos ratos que não recebem o tratamento.

“Este é o primeiro sistema de entrega da droga que demonstra que usando a tecnologia da interferência do RNA, você pode prolongar a vida ameaçada pelo cancro,” disse o Dr. Pardridge, professor de medicina no UCLA. “Resolvendo o problema da entrega, as ferramentas moleculars poderosas e as terapias tais como a interferência do RNA pode ser movido para os ensaios clínicos onde podem ser testados para considerar quanto benefício o paciente obtem.”

O sistema de entrega projetado pela equipa de investigação de Pardridge é bem como um pacote minúsculo com um endereço de entrega preliminar, um endereço de entrega da transmissão, e uma mensagem que pare a proliferação das pilhas do tumor.

Os lipossoma são o pacote. Compor do lipido, ou da gordura, as moléculas que alinham para formar uma membrana incluida bem como um envelope selado, os lipossoma são construídos com milhares de pontas de prova moleculars que reconhecem duas proteínas específicas. As proteínas são os endereços a que o lipossoma é visado. Um anticorpo que é projectado no lipossoma reconhece somente o receptor do transferrin, uma proteína comum à barreira do cérebro do sangue. Ligando firmemente ao receptor do transferrin, o lipossoma ganha a entrada à câmara em que o cérebro é seleccionado normalmente dos micróbios patogénicos, das proteínas estrangeiras, e mesmo das moléculas pequenas.

Uma vez dentro do compartimento que abriga e protege o cérebro, um segundo grupo de anticorpos lipossoma-encaixados procura o receptor humano da insulina encontrado nas membranas de pilhas de cancro cerebral. O anticorpo do receptor da insulina trava sobre aos receptors da insulina do tumor. O lipossoma, e seus índices, usam o receptor da insulina para ganhar a entrada à pilha do tumor.

Dentro da pilha do tumor, a carga útil do plasmídeo é liberada do lipossoma.

“Este é “o Trojan Horse” elemento da terapia,” o Dr. Pardridge disse. O lipossoma actua como o cavalo tornado ôco; o plasmídeo é o guerreiro Trojan liberado dentro da pilha para combater o cancro.

O plasmídeo é construído do material genético projetado reproduzir o shRNA, que é metabolizado então por uma proteína na pilha do tumor chamada Dicer. Dicer produz a molécula activa de RNAi que complementa uma seqüência definida do RNA do gene de EGFR. Quando a pilha do tumor se divide, a molécula de RNAi está produzida e liga à mensagem da associação das pilhas do tumor do RNA de EGFR. A ligação da molécula terapêutica de RNAi ao RNA inato das pilhas conduz ao silêncio da mensagem de EGFR. Nenhuma proteína de EGFR é produzida, e o gene é neutralizado eficazmente.

Sem sua carga de trabalho normal das proteínas de EGFR para incentivar a proliferação de pilha, o crescimento do tumor é realizado na verificação.

O grupo de Pardridge confirmou que a estratégia do tratamento estragou a função de EGFR em duas maneiras. O EGFR é ajustado na acção quando liga um factor de crescimento relativo ao factor de crescimento epidérmico, um factor de crescimento da hormona que viaje fora das pilhas no sangue. EGFR ativado induz normalmente um fluxo do cálcio através das membranas de pilha do tumor. Que a mobilização do cálcio estêve minimizada nas pilhas de cancro cerebral tratou com o pacote visado do lipossoma.

Além disso, EGFR ativado induz a réplica do ADN e a proliferação de pilha. Um componente radiolabeled do ADN, thymidine tritiated, é incorporado no ADN recentemente sintetizado. Monitorando o nível de radiação nas pilhas de cancro cerebral, o Dr. Pardridge notável minimizou a réplica do ADN, e daqui, proliferação celular, nas células cancerosas que foram tratadas com os immunoliposomes. Os tumores nos ratos tratados tinham reduzido o índice de EGFR, e os ratos mostraram um aumento de 88 por cento no tempo de sobrevivência.