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Tecnologías de alcance moleculares nuevas para entregar gen-imponer silencio a terapia

Los investigadores han combinado tecnologías de alcance moleculares nuevas para entregar gen-imponer silencio a terapia específicamente a las células del tumor blindadas por un obstáculo normalmente impermeable, la barrera hematoencefálica.

En la aplicación del 1 de junio la investigación de cáncer clínica del gorrón, Guillermo Pardridge, M.D., UCLA, denunció que un paquete del lanzamiento equipado de dos anticuerpos específicos primero reconoce el receptor de la transferrina, un portal dominante de la proteína en la barrera hematoencefálica, y en seguida gana el asiento en las células cancerosas cerebral con el segundo anticuerpo que apunta el receptor humano de la insulina.

Usando las llaves del anticuerpo para atravesar la barrera hematoencefálica y la membrana celular del tumor, los paquetes del lanzamiento--liposomas llamados--deposite un plásmido no-viral genético dirigido en las células cancerosas cerebral. El plásmido codifica un ARN corto de la horquilla (shRNA) diseñado para interferir con la expresión del receptor epidérmico del factor de incremento, EGFR, autor potente de la proliferación de célula del tumor. El uso del shRNA de imponer silencio a la expresión génica es tecnología de la interferencia del ARN (RNAi).

Cuando están tratados con una dosis intravenosa semanal de terapéutico apuntada del Dr. Pardridge, los ratones con tumores cerebrales sobreviven comparado casi dos veces tan de largo a los ratones que no reciben el tratamiento.

“Éste es el primer sistema de envío de la droga que demuestra que usando tecnología de la interferencia del ARN, usted puede prolongar la vida amenazante por el cáncer,” dijo al Dr. Pardridge, profesor de medicina en el UCLA. “Resolviendo el problema del lanzamiento, las herramientas moleculares potentes y las terapias tales como interferencia del ARN puede ser movido a las juicios clínicas donde pueden ser probadas para considerar cuánta ventaja consigue el paciente.”

El sistema de envío diseñado por el equipo de investigación de Pardridge está como un bulto minucioso con un direccionamiento de lanzamiento primario, un direccionamiento de lanzamiento de expedición, y un mensaje que pare la proliferación de las células del tumor.

Los liposomas son el bulto. Integrado por el lípido, o la grasa, las moléculas que alinean para formar una membrana cubierta como un envolvente tapado, los liposomas se construyen con millares de antenas moleculares que reconozcan dos proteínas específicas. Las proteínas son los direccionamientos a los cuales se apunta el liposoma. Un anticuerpo que se dirige en el liposoma reconoce solamente el receptor de la transferrina, una proteína común a la barrera hematoencefálica. Atando apretado al receptor de la transferrina, el liposoma gana el asiento a la cámara en la cual el cerebro se revisa normalmente de patógeno, de proteínas no nativas, e incluso de pequeñas moléculas.

Una vez dentro de la división que contiene y protege el cerebro, un segundo equipo de anticuerpos liposoma-embutidos busca el receptor humano de la insulina encontrado en las membranas de las células cancerosas cerebral. El anticuerpo del receptor de la insulina cierra conectado a los receptores de la insulina del tumor. El liposoma, y sus contenidos, utiliza el receptor de la insulina para ganar el asiento a la célula del tumor.

Dentro de la célula del tumor, la carga útil del plásmido se libera del liposoma.

“Éste es “el Trojan Horse” elemento de la terapia,” el Dr. Pardridge dijo. El liposoma actúa como el caballete ahuecado; el plásmido es el guerrero Trojan liberado dentro de la célula para combate el cáncer.

El plásmido se construye del material genético diseñado para reproducir el shRNA, que entonces es metabolizado por una proteína en la célula del tumor llamada Dicer. Dicer produce la molécula activa de RNAi que complementa una serie definida del ARN del gen de EGFR. Cuando la célula del tumor divide, la molécula de RNAi se produce y ata al mensaje del centro común de las células del tumor del ARN de EGFR. El atar de la molécula terapéutica de RNAi al ARN natural de las células da lugar a imponer silencio del mensaje de EGFR. No se produce ninguna proteína de EGFR, y el gen se desactiva efectivo.

Sin su carga de trabajo normal de las proteínas de EGFR para animar la proliferación de célula, el incremento del tumor se celebra en la verificación.

El grupo de Pardridge confirmó que la estrategia del tratamiento frustró la función de EGFR de dos maneras. El EGFR se fija en la acción cuando ata un factor de incremento relacionado con el factor de incremento epidérmico, un factor de incremento de la hormona que viaje fuera de las células en la sangre. EGFR activado induce normalmente un flujo del calcio a través de las membranas celulares del tumor. Que la movilización del calcio fue disminuida en las células cancerosas cerebral trató con el paquete apuntado del liposoma.

Además, EGFR activado induce la réplica de la DNA y la proliferación de célula. Un componente radiactivo de la DNA, timidina tritiated, se incorpora en la DNA nuevamente sintetizada. Vigilando el nivel de radiación en las células cancerosas cerebral, el Dr. Pardridge conocido disminuyó la réplica de la DNA, y por lo tanto, proliferación celular, en las células cancerosas que fueron tratadas con los immunoliposomes. Los tumores en los ratones tratados habían reducido el contenido de EGFR, y los ratones mostraron un aumento del 88 por ciento en tiempo de supervivencia.