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Topiramate pode proteger neonatos da lesão cerebral e dos problemas neurológicos a longo prazo causados pelo excitotoxicity

Uma droga existente já aprovada pelo FDA pode proteger neonatos da lesão cerebral e dos problemas neurológicos a longo prazo causados pelo excitotoxicity, ou sobre-activação dos neurônios, estudos NIH-financiados do relatório dois do hospital de crianças Boston. A droga, topiramate, é aprovada actualmente para controlar apreensões nos adultos e nas crianças sobre a idade 3, mas os resultados podem fornecer a base para uma terapia protectora que poderia ser dada aos bebês imediatamente depois dos eventos traumáticos do nascimento que comprometem o sangue e o abastecimento de oxigénio do cérebro. Tais eventos podem causar as anomalias neurológicas a longo prazo que são a base de condições sérias como a paralisia cerebral e a epilepsia. Os infantes prematuros, que estão sobrevivendo em maiores números, são especialmente vulneráveis ao excitotoxicity.

Quando o sangue e o abastecimento de oxigénio do cérebro são comprometidos, uma circunstância conhecida como a hipóxia-isquemia, o glutamato químico acumula em tecidos de cérebro. O glutamato liga aos receptors nos neurônios e sobre-activa-os, fazendo com que os neurónios morram. Os pesquisadores do hospital de crianças, conduzidos pelo Dr. Frances Jensen, encontraram que os neurônios de infantes prematuros e de outros neonatos têm mais receptors do glutamato do que o cérebro adulto, fazendo os muito vulneráveis à lesão cerebral excitotoxic da hipóxia-isquemia. Em dois estudos, investigaram se os compostos que obstruem algum tipo de receptor do glutamato, conhecido como AMPA, podem umedecer os efeitos prejudiciais do excitotoxicity no cérebro imaturo.

O primeiro estudo, publicado na introdução do 5 de maio do jornal da neurociência, examinou um tipo de leukomalacia periventricular chamado os danos cerebrais (PVL) que é a base da paralisia cerebral. PVL é o mais comum no infante prematuro e provavelmente é causado por dano excitotoxic aos oligodendrocytes, as pilhas que produzem uma substância chamada myelin. O Myelin isola os neurônios e aumenta a transmissão do sinal; sem ele, os neurônios não podem comunicar-se eficientemente e os problemas neuromotor resultam.

No estudo, Jensen, o Dr. Pamela Follett e os colegas mostraram primeiramente que isso oligodendrocytes humanos se tornando tenha os números máximos de receptors do glutamato de AMPA na gestação das semanas 23-32, a época do grande risco para PVL. Testaram então o topiramate, que obstrui os receptors do glutamato de AMPA, em um modelo do roedor para PVL. Quando o topiramate foi dado imediatamente depois de um evento hypoxic-isquêmico, os ratos foram protegidos de ferimento do oligodendrocyte e mostraram menos anomalias neuromotor do que os ratos não tratados. Os pesquisadores foram sobre mostrar que o topiramate não afecta a revelação normal dos oligodendrocytes.

“Encontrar que o tratamento com uma droga impede ferimento quando dado depois que o insulto é tremenda significativo,” diz Jensen, do departamento da neurologia e do programa na neurociência em crianças. “Muitos estudos da protecção de ferimento demonstraram um efeito do pré-tratamento, um paradigma muito mais clìnica limitado. Porque os infantes prematuros são mantidos tipicamente em uma monitorada continuamente, ajuste dos cuidados intensivos, é praticável começar o tratamento mesmo dentro de algumas actas após um insulto.”

Um segundo estudo, publicado na introdução de junho de Epilepsia, encontrada que o topiramate pode igualmente ser útil em impedir a epilepsia, outra vez obstruindo os receptors do glutamato de AMPA. Jensen e sua equipe, incluindo o Dr. Sookyong Koh, investigaram uma circunstância chamada a encefalopatia hypoxic, a causa a mais comum das apreensões nos neonatos. Os infantes com as apreensões neonatal devido à hipóxia-isquemia podem desenvolver a epilepsia, frequentemente em colaboração com deficits neuromotor. “Actualmente, não há nenhuma intervenção eficaz para que estes neonatos impeçam a lesão cerebral e anomalias a longo prazo do cérebro,” notas Jensen.

Os estudos animais sugeriram que as apreensões no cérebro imaturo pudessem causar as mudanças permanentes que fazem as apreensões mais inclinadas do cérebro. “Em um modelo do rato, nós mostramos que as apreensões adiantadas da vida induzidas pela encefalopatia hypoxic aumentam a susceptibilidade a ferimento neuronal apreensão-induzido mais tarde na vida,” dizemos Jensen. “Nós igualmente sabemos que esta actividade de apreensão adiantada parece ser dependente do subtipo de AMPA dos receptors do glutamato. Nós examinamos conseqüentemente se o topiramate pôde limitar o excitotoxicity associado com as apreensões neonatal.”

Os ratos tratados com o topiramate antes das apreensões hipóxia-induzidas perinatais eram certamente menos suscetíveis às apreensões mais tarde na vida. Mais significativamente, topiramate dado para 48 horas depois que as apreensões hipóxia-induzidas igualmente reduziram a susceptibilidade a dano apreensão-induzido mais tarde na vida. “Em bebês humanos, pré-tratamento não é sempre clìnica prático, assim que o tratamento da cargo-apreensão representaria um avanço terapêutico,” diz Jensen. “A intervenção apropriada após apreensões da cedo-vida pode impedir a revelação da epilepsia e de deficits neurocognitive, assim como a lesão cerebral associada com as apreensões repetidas na idade adulta.”

Quando as doses terapêuticas da droga não parecerem alterar a revelação normal do cérebro no rato, a segurança dos topiramate no menor de idade três das crianças não estêve estudada.

Tomados junto, os resultados destes estudos sugerem que o tratamento do topiramate possa ser útil para infantes prematuros em risco de PVL e para as apreensões neonatal devido à hipóxia perinatal.

“Mais estudando mecanismos originais de ferimento no cérebro recém-nascido, nós esperamos continuar a explicar terapias novas para o uso nesta classe etária,” diz Jensen. “Contudo, desde que os agentes já aprovados para o uso nos adultos são igualmente eficazes, nossos resultados indicam que um ensaio clínico deve ser considerado para determinar a segurança e a eficácia dos topiramate nos neonatos.”