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Topiramate puede proteger a recién nacidos contra la lesión cerebral y los problemas neurológicos a largo plazo causados por excitotoxicity

Una droga existente aprobada ya por el FDA puede proteger recién nacidos contra la lesión cerebral y los problemas neurológicos a largo plazo causados por excitotoxicity, o la sobre-activación de neuronas, estudios NIH-financiados del parte dos del hospital de niños Boston. La droga, topiramate, se aprueba actualmente para controlar capturas en adultos y en niños sobre la edad 3, pero las conclusión pueden ofrecer la base para una terapia protectora que se podría dar a los bebés inmediatamente después de las acciones traumáticas del nacimiento que comprometen la sangre y el suministro de oxígeno del cerebro. Tales acciones pueden causar las anormalidades neurológicas a largo plazo que son la base de condiciones serias como parálisis cerebral y epilepsia. Los niños prematuros, que están sobreviviendo en mayor número, son especialmente vulnerables al excitotoxicity.

Cuando se comprometen la sangre y el suministro de oxígeno del cerebro, una condición conocida como hipoxia-isquemia, el glutamato químico acumula en tejidos cerebrales. El glutamato ata a los receptores en las neuronas y sobre-las activa, haciendo a las neuronas morir. Los investigadores del hospital de niños, llevados por el Dr. Frances Jensen, han encontrado que las neuronas de niños prematuros y de otros recién nacidos tienen más receptores del glutamato que el cerebro adulto, haciéndolos muy vulnerables a la lesión cerebral excitotoxic de hipoxia-isquemia. En dos estudios, investigaron si las composiciones que ciegan cierto tipo de receptor del glutamato, conocido como AMPA, pueden humedecer los efectos dañinos del excitotoxicity en el cerebro no maduro.

El primer estudio, publicado en la aplicación del 5 de mayo el gorrón de la neurología, examinó un tipo de leukomalacia periventricular llamado daño cerebral (PVL) que es la base de parálisis cerebral. PVL es el más común del niño prematuro y probablemente es causado por daño excitotoxic a los oligodendrocytes, las células que producen una substancia llamada myelin. El Myelin aísla las neuronas y aumenta la transmisión de la señal; sin él, las neuronas no pueden comunicar eficientemente y los problemas neuromotor resultan.

En el estudio, Jensen, el Dr. Pamela Follett y los colegas primero mostraron que eso los oligodendrocytes humanos que se convierten tenga números máximos de receptores del glutamato de AMPA en la gestación de las semanas 23-32, la época del riesgo más grande para PVL. Entonces probaron el topiramate, que ciega los receptores del glutamato de AMPA, en un modelo del roedor para PVL. Cuando el topiramate fue dado inmediatamente después de una acción hipóxico-isquémica, las ratas fueron protegidas contra daño del oligodendrocyte y mostraron menos anormalidades neuromotor que las ratas no tratadas. Los investigadores continuaron mostrar que el topiramate no afecta al revelado normal de oligodendrocytes.

“Encontrar que el tratamiento con una droga evita daño cuando está dado después de que el insulto sea enormemente importante,” dice Jensen, del departamento de la neurología y del programa en neurología en los niños. “Muchos estudios de la protección del daño han demostrado un efecto del tratamiento previo, un paradigma mucho más clínico limitado. Porque mantienen a los niños prematuros típicamente en haber vigilado contínuo, fijación de los cuidados intensivos, es posible comenzar el tratamiento incluso dentro de algunos minutos después de un insulto.”

Un segundo estudio, publicado en la aplicación de junio Epilepsia, encontrada que el topiramate puede también ser útil en la prevención de epilepsia, otra vez cegando los receptores del glutamato de AMPA. Jensen y sus personas, incluyendo el Dr. Sookyong Koh, investigaron una condición llamada la encefalopatía hipóxica, la causa más común de capturas en recién nacidos. Los niños con las capturas neonatales debido a la hipoxia-isquemia pueden desarrollar epilepsia, a menudo en asociación con déficits neuromotor. “Actualmente, no hay intervención efectiva para que estos recién nacidos prevengan anormalidades del cerebro de la lesión cerebral y del largo plazo,” las notas Jensen.

Los estudios animales han sugerido que las capturas en el cerebro no maduro pueden causar los cambios permanentes que hacen las capturas más propensas del cerebro. “En un modelo de la rata, hemos mostrado que las capturas tempranas de la vida inducidas por encefalopatía hipóxica aumentan susceptibilidad al daño neuronal captura-inducido más adelante en vida,” decimos Jensen. “También sabemos que esta actividad de captura temprana aparece ser relacionada en el subtipo de AMPA de los receptores del glutamato. Por lo tanto examinamos si el topiramate pudo contener el excitotoxicity asociado a capturas neonatales.”

Las ratas tratadas con el topiramate antes de capturas hipoxia-inducidas perinatales eran de hecho menos susceptibles a las capturas más adelante en vida. Más importante, topiramate dado para 48 horas después de que las capturas hipoxia-inducidas también redujeron susceptibilidad al daño captura-inducido más adelante en vida. “En los bebés humanos, tratamiento previo no es siempre clínico práctico, así que el tratamiento de la poste-captura representaría un avance terapéutico,” dice Jensen. La “intervención apropiada después de capturas de la temprano-vida puede evitar el revelado de la epilepsia y de déficits neurocognitive, así como la lesión cerebral asociada a capturas relanzadas en edad adulta.”

Mientras que las dosis terapéuticas de la droga no aparecen alterar el revelado normal del cerebro en la rata, el seguro de los topiramate en la menor de edad tres de los niños no se ha estudiado.

Tomados juntos, los resultados de estos estudios sugieren que el tratamiento del topiramate puede ser útil para los niños prematuros en riesgo de PVL y para las capturas neonatales debido a la hipoxia perinatal.

“Más lejos estudiando mecanismos únicos del daño en el cerebro recién nacido, esperamos continuar aclarar las nuevas terapias para el uso en esta categoría de edad,” dice Jensen. “Sin embargo, puesto que los agentes aprobados ya para el uso en adultos son también efectivos, nuestros resultados indican que una juicio clínica se debe considerar para determinar el seguro y la eficacia de los topiramate en recién nacidos.”