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Les résultats de l'étude de Rituxan dans l'arthrite rhumatoïde se montrent prometteur

Genentech, Inc., Biogen Idec et Roche ont annoncé que New England Journal de médicament publié les résultats d'une apparence d'étude d'IIa de phase qui deux doses de Rituxan® (Rituximab), administrées deux semaines à part, des sympt40mes améliorés dans les patients présentant l'arthrite rhumatoïde modéré-à-sévère (RA) pendant jusqu'à 48 semaines une fois combiné avec le méthotrexate (MTX), comparé seul à MTX. Les découvertes préliminaires de ceci étudient, d'abord présenté 2003 contacts aux 2002 et de l'université américaine de la rhumatologie (ACR), incluse une analyse primaire des patients à la semaine 24 et une analyse exploratoire à la semaine 48.

L'étude randomisée, en double aveugle, controlée par le placebo a expliqué que les patients avec le PR modéré-à-sévère recevant la combinaison de Rituxan avec MTX et un bref cours des corticoïdes ont produit des 70 réactions plus élevées d'ACR 20, 50 et qu'avec MTX seul. Une analyse exploratoire suivante a également expliqué que des réactions ont été supportées pendant jusqu'à 48 semaines. Rituxan est un anticorps thérapeutique qui épuise sélecteur les lymphocytes B (ou les lymphocytes B), qui peuvent jouer une fonction clé dans la cascade inflammatoire de la maladie.

« L'étude fournit le support pour le concept que les lymphocytes B jouent un rôle central dans l'arthrite rhumatoïde et propose que le traitement visé par lymphocyte B ait le potentiel, » a dit professeur Jonathan Edwards, M.D., centre d'enseignement supérieur de Londres, Royaume-Uni, principal enquêteur pour l'étude.

Résultats principaux
Dans l'étude, les chercheurs ont administré des patients présentant deux infusions de Rituxan le jour un et le jour 15 et ont suivi des patients pendant jusqu'à 104 semaines pour évaluer la réaction seul de Rituxan ou en combination avec MTX ou cyclophosphamide (CTX) comparé seul à MTX (arme de contrôle). Les résultats primaires d'efficacité à 24 semaines ont prouvé que la proportion de patients atteignant le point final primaire de l'amélioration par au moins 50 pour cent dans les rayures de la maladie (ACR 50) était sensiblement plus grande dans les groupes combinaison-traités par Rituxan- avec des patients dans l'arme de contrôle de l'étude.

Taux de réponse à 24 semaines, en employant Rituxan en combination avec MTX, compris :

  • 73 pour cent (29/40) de patients ont remarqué ACR 20 (contre 38 pour cent, ou 15/40, sur le contrôle)
  • 43 pour cent (17/40) ont remarqué ACR 50 (contre 13 pour cent, ou 5/40)
  • 23 pour cent (9/40) ont remarqué ACR 70 (contre 5 pour cent, ou 2/40)

Des analyses exploratoires évaluant des signes et des sympt40mes d'amélioration ont été également exécutées à la semaine 48. Dans une analyse de préliminaire présentée au contact 2003 d'ACR, des taux de réponse assimilés ont été mis à jour dans le Rituxan plus le groupe de MTX pendant jusqu'à 48 semaines sans davantage de demande de règlement de Rituxan. Taux de réponse compris :

  • 65 pour cent (26/40) ont remarqué ACR 20 (contre 20 pour cent, ou 8/40, sur le contrôle)
  • 35 pour cent (14/40) ont remarqué ACR 50 (contre 5 pour cent, ou 2/40)
  • 15 pour cent (6/40) ont remarqué ACR 70 (contre 0 pour cent)

« Ces caractéristiques en PR sont les premières dans nos efforts actuels pour comprendre le rôle que les lymphocytes B peuvent jouer dans un large éventail d'immunologique ou de maladies auto-immune telles que des lupus et la sclérose en plaques, » ont dit Hal Barron, M.D., vice-président principal de Genentech du développement et médecin-chef. « Nous sommes commis à comprendre les mécanismes fondamentaux par lesquels ces maladies progressent pour aider à fournir des traitements neufs potentiels pour des patients et des médecins. »

« Affects de PR plus de deux millions d'Américains, et en dépit des progrès récents dans le traitement, beaucoup de patients ne répondent pas ou répondre insuffisamment aux traitements actuels, » a dit Burt Adelman, M.D., vice président exécutif, développement, Biogen Idec. « En visant sélecteur des lymphocytes B, Rituxan peut offrir une approche entièrement neuve à traiter le PR. »

Au sujet de l'étude
L'étude a compris 161 patients de 11 pays avec le PR modéré-à-sévère, actif, de longue date (moyenne durée 10,4 ans) qui avait précédemment défailli un à cinq médicaments anti-rhumatismaux de maladie-modification (DMARDs) et avait répondu insuffisamment à MTX au moment d'écrire l'étude. Les participants pendant les 24 semaines, quatre-arme, essai controlé par le placebo étaient randomisés dans un de quatre groupes de demande de règlement : méthotrexate (MTX) seulement ; Seul Rituxan ; Rituxan en combination avec le cyclophosphamide ; et Rituxan en combination avec MTX. Chaque groupe a également reçu un cours de 17 jours des corticoïdes. Rituxan a été infusé en intraveineuse des jours un et 15 de l'étude -- aucune autre demande de règlement avec Rituxan n'était donnée.

Selon les chercheurs, les résultats de la sécurité de l'étude indiquent que chacun des trois régimes de Rituxan a eu les niveaux et le type assimilés arme comparée d'événements défavorables de MTX-seule. Les taux d'immunoglobulines périphériques de sang sont demeurés dans la marge normale dans tout le cycle de demande de règlement. La plupart des événements défavorables étaient rapportés pendant l'initiale pendant 15 jours, et on ont été associés à la première infusion de Rituxan. De façon générale, les réactions d'infusion étaient moins fréquentes et sévères que ceux observées dans les études avec des patients de lymphome (NHL) de non hodgkinien. La majorité d'événements étaient léger à modéré dans la gravité. Ils ont compris le hypo passager et l'hypertension, la toux, le prurit et l'éruption. À la semaine 48, l'incidence et les types d'événements, y compris des infections, étaient régulièrement équilibrés entre tous les groupes. Au cours de la période de la semaine 24 à la semaine 48, un total de quatre événements défavorables sérieux complémentaires étaient rapportés. Ceux-ci ont compris deux graves infections (arytenoiditis, infection du cartilage derrière le tuyau de vent, dans le groupe de Rituxan+CTX et la gastro-entérite virale dans le Rituxan-seul groupe). Les autres événements étaient goître (Rituxan-seul) et remontage d'une armature intra-artérielle rénale (Rituxan+MTX).

Études actuelles
Basé sur des résultats de ceci l'étude, les compagnies ont commencé les études randomisées globales évaluant Rituxan dans la demande de règlement du PR, y compris une étude pivotalement de la phase III connue sous le nom de RÉFLEXE, pour les patients qui ont eu une réaction insuffisante aux traitements (TNF) d'inhibiteur de facteur de nécrose tumorale et une étude d'optimisation de dose d'IIb de phase, connue sous le nom de DANSEUR, pour des patients présentant maladie-modifier l'échec anti-rhumatismal (DMARD) de médicaments. Le DANSEUR a complété l'adhérence. Les deux études ont un point final primaire d'ACR 20 à 24 semaines.

Également basé sur des résultats de cette étude d'IIa de phase, ainsi que d'autres petites études chercheur-parrainées dans maladies auto-immune-assistées variées, les compagnies ont commis à avancer Rituxan dans le développement clinique pour d'autres signes d'immunologie.

Au sujet du PR et des lymphocytes B
Le PR est une maladie auto-immune débilitante qui affecte plus de deux millions d'Américains et gêne les activités quotidiennes des souffrants (1). Le PR se produit quand le propre système immunitaire du fuselage attaque peu convenablement le tissu commun et entraîne l'inflammation chronique qui détruit le tissu sain et les dégâts dans les joints. Les sympt40mes comprennent l'inflammation des joints, du gonflement, de la dureté, et de la douleur. Supplémentaire, puisque le PR est une maladie systémique, elle peut avoir des effets en d'autres tissus tels que les poumons, les yeux et la moelle osseuse.

La génétique et les facteurs environnementaux jouent un rôle en PR, et il n'y a aucun remède connu. Les demandes de règlement comprennent un grand choix de stéroïdien et de traitements par anti-inflammatoire non stéroïdien, immunodépresseurs, médicaments anti-rhumatismaux de maladie-modification (DMARDs), et biologics. Cependant, beaucoup de patients continuent à avoir une réaction insuffisante à la demande de règlement.

Le rôle du dysfonctionnement immunisé en PR s'est principalement concentré sur des lymphocytes T. Cependant, la preuve de cette étude renforce l'importance des lymphocytes B dans la pathogénie du PR. Les lymphocytes B sécrètent des cytokines inflammatoires directement ou agissent en tant qu'antigène présentant des cellules, menant à la production des cytokines inflammatoires. De plus, les lymphocytes B sont responsables de la production des automatique-anticorps tels que le facteur rhumatoïde, qui est un facteur pronostique pour le PR agressif.

Au sujet de Rituxan
Rituxan est un anticorps thérapeutique qui vise sélecteur les lymphocytes B, qui sont pensés pour jouer une fonction clé dans la cascade inflammatoire de PR -- une suite de réactions enflammant le synovia (liquide commun) et menant à l'érosion de perte et d'os de cartilage qui est caractéristique de la maladie. Genentech, Biogen Idec et Roche continuent à vérifier le choc de Rituxan sur la cascade inflammatoire de PR.

Rituxan a reçu l'approbation initiale des États-Unis (FDA) Food and Drug Administration en novembre 1997 pour la demande de règlement de qualité inférieure ou folliculaire rechuté ou réfractaire, CD20 le positif, NHL de lymphocyte B. Il également a été reconnu dans l'Union européenne (EU) sous le nom commercial MabThera® en juin 1998. Le co-marché Rituxan de Genentech et de Biogen Idec aux Etats-Unis et à Roche lance Rituxan sur le marché dans le reste du monde, excepté le Japon, où Rituxan Co-est lancé sur le marché avec Zenyaku Kogyo Co. Ltd. là ont été plus de 370.000 expositions patientes de Rituxan jusqu'à présent mondiales.

Profil de sécurité de Rituxan dans le NHL
Dans des patients de NHL, la majorité de patients remarquent des sympt40mes liés à l'infusion avec leur première infusion de Rituxan. Ces sympt40mes comprennent mais ne sont pas limités : fièvre grippale, frissons/rigueurs, nausée, urticaire, mal de tête, bronchospasme, angio-oedème, et hypotension. Ces sympt40mes varient dans la gravité et sont généralement réversibles avec l'intervention médicale. Dans les rares cas, les réactions liées à l'infusion sévères et fatales se sont produites, presque qui ont été associées à la première infusion de Rituxan. Ces événements apparaissent comme manifestations d'un complexe lié à l'infusion et comprennent l'hypoxie, pulmonaire infiltre, syndrome de détresse respiratoire aigu, infarctus du myocarde, fibrillation ventriculaire, choc cardiogénique, et syndrome de lysis de tumeur. Les patients qui développent cliniquement des événements cardiopulmonaires liés à l'infusion significatifs devraient faire discontinuer leur infusion de Rituxan et recevoir la demande de règlement médicale.

Dans les rares cas, les réactions cutanées cutanéo-muqueuses sévères se sont produites qui peuvent être associées au traitement de Rituxan. Plusieurs de ces réactions ont été décrites en tant que pemphigus paraneoplastic et sont connues pour être associées aux lymphomes variés de lymphocyte B, en particulier NHL et leucémie lymphocytaire chronique. Les patients qui développent une réaction cutanée cutanéo-muqueuse sévère devraient avoir Rituxan discontinués et recevoir la demande de règlement médicale appropriée, y compris une biopsie cutanée pour guider le traitement.