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I risultati dallo studio di Rituxan nell'artrite reumatoide mostrano la promessa

Genentech, Inc., Biogen Idec e Roche ha annunciato che New England Journal di medicina ha pubblicato i risultati di una rappresentazione di studio di IIa di fase che due dosi di Rituxan® (Rituximab), amministrate due settimane a parte, sintomi migliori in pazienti con l'artrite reumatoide moderato--severa (RA) per fino a 48 settimane una volta combinato con methotrexate (MTX), confrontato a MTX da solo. I risultati preliminari da questo studiano, in primo luogo presentato 2003 e alle 2002 riunioni dell'istituto universitario americano della reumatologia (ACR), incluso sia un'analisi primaria dei pazienti alla settimana 24 che un'analisi esplorativa alla settimana 48.

Ripartita le probabilità su, la prova alla cieca, a studio controllato a placebo ha dimostrato che i pazienti con RA moderato--severo che riceve la combinazione di Rituxan con MTX e un breve corso dei corticosteroidi hanno prodotto le più alte 70 risposte dei ACR 20, 50 e che con MTX solo. Un'analisi esplorativa successiva egualmente ha dimostrato che le risposte sono state sostenute per fino a 48 settimane. Rituxan è un anticorpo terapeutico che vuota selettivamente i linfociti B (o i B-linfociti), che possono svolgere un ruolo chiave nella cascata infiammatoria della malattia.

“Lo studio fornisce il supporto per il concetto che i B-linfociti svolgono un ruolo centrale nell'artrite reumatoide e suggerisce che la terapia mirata a linfocita B abbia potenziale,„ ha detto il professor Jonathan Edwards, M.D., università di Londra, Regno Unito, principale inquirente per lo studio.

Risultati chiave
Nello studio, i ricercatori hanno amministrato i pazienti con due infusioni di Rituxan il giorno uno ed il giorno 15 ed hanno seguito i pazienti affinchè fino a 104 settimane valutino la risposta di Rituxan da solo o congiuntamente a MTX o a ciclofosfoammide (CTX) ha confrontato a MTX da solo (braccio di controllo). I risultati primari di efficacia a 24 settimane hanno indicato che la percentuale di pazienti che raggiungono il punto finale primario di migliorare almeno da 50 per cento nei punteggi di malattia (ACR 50) era significativamente maggior nei gruppi combinazione-trattati Rituxan- rispetto ai pazienti nel braccio di controllo dello studio.

Tassi di risposta a 24 settimane quando usando Rituxan congiuntamente a MTX, incluso:

  • 73 per cento (29/40) dei pazienti hanno sperimentato il ACR 20 (contro 38 per cento, o 15/40, su controllo)
  • 43 per cento (17/40) hanno sperimentato il ACR 50 (contro 13 per cento, o 5/40)
  • 23 per cento (9/40) hanno sperimentato il ACR 70 (contro 5 per cento, o 2/40)

Le analisi esplorative che valutano i segni ed i sintomi di miglioramento egualmente sono state eseguite alla settimana 48. In un'analisi di preliminare presentata alla riunione di 2003 ACR, i simili tassi di risposta sono stati mantenuti nel Rituxan più il gruppo di MTX per fino a 48 settimane senza ulteriore trattamento di Rituxan. Tassi di risposta inclusi:

  • 65 per cento (26/40) hanno sperimentato il ACR 20 (contro 20 per cento, o 8/40, su controllo)
  • 35 per cento (14/40) hanno sperimentato il ACR 50 (contro 5 per cento, o 2/40)
  • 15 per cento (6/40) hanno sperimentato il ACR 70 (contro 0 per cento)

“Questi dati in RA sono i primi nei nostri sforzi in corso per capire il ruolo che i linfociti B possono svolgere in una vasta gamma di malattie immunologiche o autoimmuni quali lupus e la sclerosi a placche,„ hanno detto Hal Barron, M.D., vice presidente senior di Genentech dello sviluppo e del capo ispettore sanitario. “Siamo commessi a capire i meccanismi di fondo da cui queste malattie progrediscono per contribuire a fornire le nuove terapie potenziali per i pazienti ed i medici.„

“Influenze del RA oltre due milione Americani e malgrado gli avanzamenti recenti nella terapia, molti pazienti non rispondono o rispondere insufficientemente ai trattamenti correnti,„ ha detto Burt Adelman, M.D., il vice presidente esecutivo, lo sviluppo, Biogen Idec. “Selettivamente mirando ai linfociti B, Rituxan può offrire un assolutamente nuovo approccio a trattare il RA.„

Circa lo studio
Lo studio ha incluso 161 paziente da 11 paese con RA moderato--severo, attivo, di lunga durata (durata media 10,4 anni) che precedentemente aveva venuto a mancare una - cinque droghe anti-reumatiche dimodificazione (DMARDs) ed aveva risposto insufficientemente a MTX ai tempi dell'entrare nello studio. I partecipanti alle 24 settimane, quattro-braccio, a prova controllata a placebo sono stati ripartiti con scelta casuale in uno di quattro gruppi del trattamento: methotrexate (MTX) da solo; Rituxan da solo; Rituxan congiuntamente a ciclofosfoammide; e Rituxan congiuntamente a MTX. Ogni gruppo egualmente ha ricevuto un corso dei 17 giorni dei corticosteroidi. Rituxan è stato infuso per via endovenosa i giorni uno e 15 dello studio -- nessun ulteriore trattamento con Rituxan è stato dato.

Secondo i ricercatori, i risultati della sicurezza dello studio indicano che tutti e tre i regimi di Rituxan hanno avuti simili livelli ed il tipo di eventi avversi ha confrontato al braccio MTX-solo. I livelli periferici dell'immunoglobulina di sangue sono rimanere all'interno dell'intervallo normale in tutto il ciclo del trattamento. La maggior parte dei eventi avversi sono stati riferiti durante l'iniziale i 15 giorni e molti sono stati associati con la prima infusione di Rituxan. In generale, le reazioni di infusione erano meno frequenti e severe che quelle osservate negli studi con i pazienti (NHL) di linfoma non-Hodgkin. La maggior parte degli eventi era delicato--moderato nella severità. Hanno incluso il hypo transitorio ed ipertensione, tosse, il prurito ed eruzione. Alla settimana 48, l'incidenza ed i tipi di eventi, compreso le infezioni, sono stati saldati uniformemente fra tutti i gruppi. Durante il periodo di settimana 24 - settimana 48, complessivamente quattro eventi avversi seri supplementari sono stati riferiti. Questi hanno compreso due infezioni serie (arytenoiditis, infezione della cartilagine nella parte posteriore della conduttura del vento, nel gruppo di Rituxan+CTX e nella gastroenterite virale nel gruppo Rituxan-solo). Gli altri eventi erano gozzo (Rituxan-solo) e sostituzione di uno stent renale (Rituxan+MTX).

Studi in corso
Sulla base dei risultati da questo lo studio, le società hanno iniziato gli studi ripartiti con scelta casuale globali che valutano Rituxan nel trattamento di RA, compreso uno studio chiave di fase III conosciuto come il RIFLESSO, per i pazienti che hanno avuti una risposta insufficiente alle terapie (TNF) dell'inibitore di fattore di necrosi tumorale e uno studio di ottimizzazione della dose di IIb di fase, conosciuto come il BALLERINO, per i pazienti con la malattia-modificazione dell'errore anti-reumatico (DMARD) delle droghe. Il BALLERINO ha completato l'iscrizione. Entrambi gli studi hanno un punto finale primario del ACR 20 a 24 settimane.

Inoltre basato sui risultati da questo studio di IIa di fase come pure su altri piccoli studi ricercatore-patrocinati in varie malattie autoimmune-mediate, le società hanno commesso ad avanzare Rituxan nello sviluppo clinico per altre indicazioni dell'immunologia.

Circa RA ed i linfociti B
Il RA è una malattia autoimmune debilitante che pregiudica più di due milione Americani ed ostacola le attività quotidiane delle vittime (1). Il RA accade quando il proprio sistema immunitario dell'organismo attacca inadeguato il tessuto unito e causa l'infiammazione cronica che distrugge il tessuto sano ed il danno all'interno delle giunzioni. I sintomi comprendono l'infiammazione delle giunzioni, del gonfiamento, della rigidezza e del dolore. Ulteriormente, poiché il RA è una malattia sistematica, può avere effetti in altri tessuti quali i polmoni, gli occhi ed il midollo osseo.

Sia la genetica che i fattori ambientali svolgono un ruolo in RA e non c'è maturazione conosciuta. I trattamenti includono vario steroidale e anti-infiammatori non steroidei, immunosoppressori, droghe anti-reumatiche dimodificazione (DMARDs) e biologics. Tuttavia, molti pazienti continuano ad avere una risposta insufficiente al trattamento.

Il ruolo di disfunzione immune in RA ha messo a fuoco principalmente sulle cellule T. Tuttavia, la prova da questo studio rinforza l'importanza dei linfociti B nella patogenesi di RA. I linfociti B secernono direttamente le citochine infiammatorie o fungono da antigene che presenta le celle, piombo alla produzione delle citochine infiammatorie. Inoltre, i linfociti B sono responsabili della produzione degli automatico-anticorpi quale il fattore reumatoide, che è un fattore prognostico per RA aggressivo.

Circa Rituxan
Rituxan è un anticorpo terapeutico che mira selettivamente ai linfociti B, che sono pensati per svolgere un ruolo chiave nella cascata infiammatoria di RA -- una serie di reazioni che infiammano lo synovia (liquido unito) e che piombo all'erosione di perdita e dell'osso della cartilagine che è caratteristica della malattia. Genentech, Biogen Idec e Roche continuano a studiare l'impatto di Rituxan sulla cascata infiammatoria di RA.

Rituxan ha ricevuto l'approvazione iniziale degli Stati Uniti (FDA) Food and Drug Administration nel novembre 1997 per il trattamento di di qualità inferiore o di follicolare ricaduto o refrattario, CD20 positivo, NHL del linfocita B. Egualmente è stato approvato nell'Unione Europea (EU) nell'ambito della denominazione commerciale MabThera® nel giugno 1998. Il co-servizio Rituxan di Biogen e di Genentech Idec negli Stati Uniti e il Roche commercializza Rituxan nel resto del mondo, eccetto il Giappone, in cui Rituxan co-è commercializzato con Co. srl di Zenyaku Kogyo. Ci sono stati le più di 370.000 esposizioni pazienti di Rituxan fin qui universalmente.

Profilo di sicurezza di Rituxan in NHL
Nei pazienti del NHL, la maggior parte dei pazienti avverte i sintomi in relazione con l'infusione con la loro prima infusione di Rituxan. Questi sintomi includono ma non sono limitati: febbre, freddi/rigori, nausea, orticaria, emicrania, broncospasmo, angioedema ed ipotensione del tipo di influenza. Questi sintomi variano nella severità e generalmente sono reversibili con intervento medico. Nelle istanze rare, le reazioni in relazione con l'infusione severe ed interne hanno accaduto, quasi che sono state associate con la prima infusione di Rituxan. Questi eventi compaiono come manifestazioni di un complesso in relazione con l'infusione e comprendono l'ipossia, polmonare si infiltra in, sindrome di emergenza respiratoria acuta, infarto miocardico, la fibrillazione ventricolare, shock cardiogeno e sindrome di lisi del tumore. I pazienti che sviluppano clinicamente gli eventi cardiopolmonari in relazione con l'infusione significativi dovrebbero fare la loro infusione di Rituxan interrompere e ricevere il trattamento medico.

Nelle istanze rare, le reazioni mucocutaneous severe dell'interfaccia hanno accaduto che possono essere associate con la terapia di Rituxan. Molte di queste reazioni sono state descritte come pemfigo paraneoplastic e sono conosciute per essere associate con i vari linfomi del linfocita B, specialmente NHL e leucemia linfocitaria cronica. I pazienti che sviluppano una reazione mucocutaneous severa dell'interfaccia dovrebbero avere Rituxan interrotti e ricevere il trattamento medico appropriato, compreso una biopsia dell'interfaccia per guidare la terapia.