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Os resultados do estudo de Rituxan na artrite reumatóide mostram a promessa

Genentech, Inc., Biogen Idec e Roche anunciou que New England Journal da medicina publicou os resultados de uma exibição do estudo de IIa da fase que duas doses de Rituxan® (Rituximab), administradas duas semanas distante, sintomas melhorados nos pacientes com artrite reumatóide moderado-à-severa (RA) por até 48 semanas quando combinado com o methotrexate (MTX), comparado a MTX apenas. Os resultados preliminares deste estudam, apresentado primeiramente 2003 reuniões nas 2002 e da faculdade americana da reumatologia (ACR), incluída uma análise preliminar dos pacientes na semana 24 e uma análise exploratória na semana 48.

O estudo randomized, dobro-cego, placebo-controlado demonstrou que os pacientes com o RA moderado-à-severo que recebe a combinação de Rituxan com o MTX e um breve curso dos corticosteroide produziram umas 70 respostas mais altas do ACR 20, 50 e do que com o MTX sozinho. Uma análise exploratória subseqüente igualmente demonstrou que as respostas estiveram sustentadas por até 48 semanas. Rituxan é um anticorpo terapêutico que esgote selectivamente as B-pilhas (ou os B-linfócitos), que podem jogar um papel chave na cascata inflamatório da doença.

“O estudo fornece o apoio para o conceito que os B-linfócitos jogam um papel fundamental na artrite reumatóide e sugere que a terapia visada B-linfócito tenha o potencial,” disse o professor Jonathan Edwards, M.D., University College de Londres, Reino Unido, investigador principal para o estudo.

Resultados chaves
No estudo, os investigador administraram pacientes com duas infusões de Rituxan no dia um e no dia 15 e seguiram pacientes por até 104 semanas para avaliar a resposta de Rituxan apenas ou em combinação com MTX ou cyclophosphamide (CTX) comparou a MTX apenas (braço de controle). Os resultados preliminares da eficácia em 24 semanas mostraram que a proporção de pacientes que alcançam o valor-limite preliminar do melhoramento pelo menos por 50 por cento nas contagens da doença (ACR 50) era significativamente maior nos grupos combinação-tratados Rituxan- comparados com os pacientes no braço de controle do estudo.

Taxas de resposta em 24 semanas, ao usar Rituxan em combinação com MTX, incluído:

  • 73 por cento (29/40) dos pacientes experimentaram ACR 20 (contra 38 por cento, ou 15/40, no controle)
  • 43 por cento (17/40) experimentaram ACR 50 (contra 13 por cento, ou 5/40)
  • 23 por cento (9/40) experimentaram ACR 70 (contra 5 por cento, ou 2/40)

As análises exploratórias que avaliam sinais e sintomas da melhoria foram executadas igualmente na semana 48. Em uma análise da preliminar apresentada na reunião de 2003 ACR, as taxas de resposta similares foram mantidas no Rituxan mais o grupo de MTX por até 48 semanas sem tratamento mais adicional de Rituxan. Taxas de resposta incluídas:

  • 65 por cento (26/40) experimentaram ACR 20 (contra 20 por cento, ou 8/40, no controle)
  • 35 por cento (14/40) experimentaram ACR 50 (contra 5 por cento, ou 2/40)
  • 15 por cento (6/40) experimentaram ACR 70 (contra 0 por cento)

“Estes dados no RA são os primeiros em nossos esforços em curso para compreender o papel que as B-pilhas podem jogar em uma vasta gama de doenças imunológicas ou auto-imunes tais como o lúpus e a esclerose múltipla,” disseram Hal Barron, M.D., vice-presidente superior de Genentech da revelação e do médico do chefe. “Nós somos comprometidos a compreender os mecanismos subjacentes por que estas doenças progridem para ajudar a fornecer terapias novas potenciais para pacientes e médicos.”

Do “influências RA sobre dois milhão americanos, e apesar dos avanços recentes na terapia, muitos pacientes não respondem ou para responder inadequada aos tratamentos actuais,” disse Burt Adelman, M.D., vice-presidente executivo, revelação, Biogen Idec. “Selectivamente visando B-pilhas, Rituxan pode oferecer uma aproximação inteiramente nova a tratar o RA.”

Sobre o estudo
O estudo incluiu 161 pacientes de 11 países com RA moderado-à-severo, activo, de longa data (duração média 10,4 anos) que tinha falhado uma a cinco drogas anti-reumáticos dealteração e (DMARDs) tinha respondido previamente inadequada a MTX na altura de incorporar o estudo. Os participantes nas 24 semanas, quatro-braço, experimentação placebo-controlada randomized em um de quatro grupos do tratamento: methotrexate (MTX) apenas; Rituxan apenas; Rituxan em combinação com o cyclophosphamide; e Rituxan em combinação com MTX. Cada grupo igualmente recebeu um curso de 17 dias dos corticosteroide. Rituxan foi infundido intravenosa em dias um e 15 do estudo -- nenhum tratamento mais adicional com Rituxan foi dado.

De acordo com os investigador, os resultados da segurança do estudo indicam que todos os três regimes de Rituxan tiveram níveis similares e o tipo de eventos adversos comparou ao braço MTX-sozinho. Os níveis periféricos da imunoglobulina do sangue permaneceram dentro da escala normal durante todo o ciclo do tratamento. A maioria de eventos adversos foram relatados durante a inicial 15 dias, e muitos foram associados com a primeira infusão de Rituxan. Totais, as reacções da infusão eram menos freqüentes e severas do que aquelas observadas nos estudos com os pacientes do linfoma (NHL) non-Hodgkin. A maioria dos eventos era suave-à-moderado na severidade. Incluíram o hipo transiente e a hipertensão, a tosse, o pruritus e o prurido. Na semana 48, a incidência e os tipos de eventos, incluindo infecções, foram equilibrados uniformente entre todos os grupos. Durante o período da semana 24 à semana 48, um total de quatro eventos adversos sérios adicionais foi relatado. Estes incluíram duas infecções sérias (arytenoiditis, infecção da cartilagem na parte de trás da tubulação do vento, no grupo de Rituxan+CTX e na gastroenterite viral no grupo Rituxan-sozinho). Os outros eventos eram bócio (Rituxan-sozinho) e substituição de um stent renal (Rituxan+MTX).

Estudos em curso
Baseado em resultados disto o estudo, as empresas iniciaram estudos randomized globais que avaliam Rituxan no tratamento do RA, incluindo um estudo giratório da fase III conhecido como o REFLEXO, para os pacientes que tiveram uma resposta inadequada às terapias do inibidor do factor (TNF) de necrose de tumor e um estudo de optimização da dose de IIb da fase, conhecido como o DANÇARINO, para pacientes com doença-alteração da falha anti-reumático (DMARD) das drogas. O DANÇARINO terminou o registro. Ambos os estudos têm um valor-limite preliminar de ACR 20 em 24 semanas.

Igualmente baseado em resultados deste estudo de IIa da fase, assim como em outros estudos investigador-patrocinados pequenos em várias doenças auto-imune-negociadas, as empresas comprometeram a avançar Rituxan na revelação clínica para outras indicações da imunologia.

Sobre o RA e as B-Pilhas
O RA é uma doença auto-imune debilitante que afecte mais de dois milhão americanos e impede as actividades diárias dos sofredores (1). O RA ocorre quando próprio sistema imunitário do corpo ataca impròpria o tecido comum e causa a inflamação crônica que destrói o tecido saudável e o dano dentro das junções. Os sintomas incluem a inflamação das junções, do inchamento, da rigidez, e da dor. Adicionalmente, desde que o RA é uma doença sistemática, pode ter efeitos em outros tecidos tais como os pulmões, os olhos e a medula.

As genéticas e os factores ambientais jogam um papel no RA, e não há nenhuma cura conhecida. Os tratamentos incluem uma variedade de drogas anti-inflamatórios steroidal e não-steroidal, agentes immunosuppressive, drogas anti-reumáticos dealteração (DMARDs), e biologics. Contudo, muitos pacientes continuam a ter uma resposta inadequada ao tratamento.

O papel da deficiência orgânica imune no RA centrou-se predominante sobre T-pilhas. Contudo, a evidência deste estudo reforça a importância das B-pilhas na patogénese do RA. as B-pilhas segregam cytokines inflamatórios directamente ou actuam como o antígeno que apresenta as pilhas, conduzindo à produção de cytokines inflamatórios. Além, as B-pilhas são responsáveis para a produção de auto-anticorpos tais como o factor reumatóide, que é um factor prognóstico para o RA agressivo.

Sobre Rituxan
Rituxan é um anticorpo terapêutico que vise selectivamente as B-pilhas, que são pensadas para jogar um papel chave na cascata inflamatório do RA -- uma série de reacções que inflamam o synovia (líquido comum) e que conduzem à erosão da perda e do osso da cartilagem que é característica da doença. Genentech, Biogen Idec e Roche continuam a investigar o impacto de Rituxan na cascata inflamatório do RA.

Rituxan recebeu a aprovação inicial dos E.U. (FDA) Food and Drug Administration em novembro de 1997 para o tratamento de baixo grau ou de folicular tido uma recaída ou refractário, CD20 o positivo, NHL da B-pilha. Foi aprovado igualmente na União Europeia (EU) sob a marca registada MabThera® em junho de 1998. O co-mercado Rituxan de Genentech e de Biogen Idec nos Estados Unidos e no Roche introduz no mercado Rituxan no resto do mundo, exceto Japão, onde Rituxan co-é introduzido no mercado com Co. Ltd de Zenyaku Kogyo. Houve mais de 370.000 exposições pacientes de Rituxan até agora no mundo inteiro.

Perfil de segurança de Rituxan no NHL
Em pacientes do NHL, a maioria de sintomas infusão-relacionados da experiência dos pacientes com sua primeira infusão de Rituxan. Estes sintomas incluem mas não são limitados: gripe-como a febre, os frios/rigores, a náusea, o urticaria, a dor de cabeça, o bronchospasm, o angioedema, e a hipotensão. Estes sintomas variam na severidade e são geralmente reversíveis com intervenção médica. Em exemplos raros, as reacções infusão-relacionadas severas e fatais ocorreram, quase que foram associadas com a primeira infusão de Rituxan. Estes eventos aparecem como manifestações de um complexo infusão-relacionado e incluem a hipóxia, pulmonaa infiltram, síndrome de aflição respiratória aguda, enfarte do miocárdio, fibrilação ventricular, choque cardiogénico, e síndrome do lysis do tumor. Os pacientes que desenvolvem clìnica eventos cardiopulmonares infusão-relacionados significativos devem ter sua infusão de Rituxan interrompida e receber o tratamento médico.

Em exemplos raros, as reacções mucocutaneous severas da pele ocorreram que podem ser associadas com a terapia de Rituxan. Muitas destas reacções foram descritas como pemphigus paraneoplastic e são sabidas para ser associadas com os vários linfomas da B-pilha, particularmente NHL e leucemia lymphocytic crônica. Os pacientes que desenvolvem uma reacção mucocutaneous severa da pele devem ter Rituxan interrompidos e receber o tratamento médico apropriado, incluindo uma biópsia da pele para guiar a terapia.