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Los resultados del estudio de Rituxan en artritis reumatoide muestran promesa

Genentech, Inc., Biogen Idec y Roche ha anunciado que New England Journal del remedio publicó los resultados de una demostración del estudio de IIa de la fase que dos dosis de Rituxan® (Rituximab), administradas dos semanas aparte, los síntomas perfeccionados en pacientes con la artritis reumatoide moderado-a-severa (RA) por hasta 48 semanas cuando está combinado con el methotrexate (MTX), comparado a MTX solamente. Las conclusión preliminares de esto estudian, primero presentado en 2003 reuniones las 2002 y de la universidad americana de la reumatología (ACR), incluida un análisis primario de pacientes en la semana 24 y un análisis exploratorio en la semana 48.

El estudio seleccionado al azar, de doble anonimato, placebo-controlado demostró que los pacientes con el RA moderado-a-severo que recibía la combinación de Rituxan con MTX y un curso abreviado de corticosteroides produjeron 70 reacciones más altas del ACR 20, 50 y que con MTX solo. Un análisis exploratorio subsiguiente también demostró que las reacciones fueron sostenidas por hasta 48 semanas. Rituxan es un anticuerpo terapéutico que agota selectivamente las B-células (o los B-linfocitos), que pueden desempeñar un papel dominante en la cascada inflamatoria de la enfermedad.

“El estudio proporciona el apoyo para el concepto que los B-linfocitos desempeñan un papel fundamental en artritis reumatoide y sugiere que la terapia apuntada B-linfocito tiene potencial,” dijo a profesor Jonathan Edwards, M.D., Universidad de Londres, Reino Unido, principal investigador para el estudio.

Resultados dominantes
En el estudio, los investigadores administraron a pacientes con dos infusiones de Rituxan el día uno y el día 15 y siguieron a los pacientes por hasta 104 semanas para fijar la reacción de Rituxan solamente o conjuntamente con MTX o ciclofosfamida (CTX) comparó a MTX solamente (arma de mando). Los resultados primarios de la eficacia en 24 semanas mostraron que la proporción de pacientes que alcanzaban la punto final primaria de perfeccionar por por lo menos el 50 por ciento en las muescas de la enfermedad (ACR 50) era importante mayor en los grupos combinación-tratados Rituxan- comparados con los pacientes en la arma de mando del estudio.

Tasas de respuesta en 24 semanas, al usar Rituxan conjuntamente con MTX, incluido:

  • el 73 por ciento (29/40) de pacientes experimentó a ACR 20 (comparado con el 38 por ciento, o 15/40, en mando)
  • el 43 por ciento (17/40) experimentó a ACR 50 (comparado con el 13 por ciento, o 5/40)
  • el 23 por ciento (9/40) experimentó a ACR 70 (comparado con el 5 por ciento, o 2/40)

Los análisis exploratorios que fijaban signos y síntomas de la mejoría también fueron realizados en la semana 48. En un análisis del preliminar presentado en la reunión de 2003 ACR, las tasas de respuesta similares fueron mantenidas en el Rituxan más el grupo de MTX por hasta 48 semanas sin el tratamiento adicional de Rituxan. Tasas de respuesta incluidas:

  • el 65 por ciento (26/40) experimentó a ACR 20 (comparado con el 20 por ciento, o 8/40, en mando)
  • el 35 por ciento (14/40) experimentó a ACR 50 (comparado con el 5 por ciento, o 2/40)
  • el 15 por ciento (6/40) experimentó a ACR 70 (comparado con el 0 por ciento)

“Estos datos en RA son los primeros en nuestros esfuerzos en curso de entender el papel que las B-células pueden desempeñar en una amplia gama de enfermedades inmunológicas o autoinmunes tales como lupus y esclerosis múltiple,” dijeron a Hal Barron, M.D., vicepresidente de Genentech del revelado y director médico. “Estamos comprometidos a entender los mecanismos subyacentes por los cuales estas enfermedades progresan para ayudar a ofrecer las nuevas terapias potenciales para los pacientes y los médicos.”

“Influencias del RA sobre dos millones de americanos, y a pesar de avances recientes en terapia, muchos pacientes no responden o responder inadecuado a los tratamientos actuales,” dijo a Burt Adelman, M.D., vicepresidente ejecutivo, revelado, Biogen Idec. “Selectivamente apuntando las B-células, Rituxan puede ofrecer totalmente una nueva aproximación a tratar el RA.”

Sobre el estudio
El estudio incluyó a 161 pacientes a partir de 11 países con el RA moderado-a-severo, activo, prolongado (duración media 10,4 años) que había fallado una a cinco drogas anti-reumáticas de enfermedad-modificación y (DMARDs) había respondido previamente inadecuado a MTX a la hora de incorporar el estudio. Seleccionaron al azar a los participantes en las 24 semanas, cuatro-arma, juicio placebo-controlada en uno de cuatro grupos del tratamiento: methotrexate (MTX) solamente; Rituxan solamente; Rituxan conjuntamente con ciclofosfamida; y Rituxan conjuntamente con MTX. Cada grupo también recibió un curso de 17 días de corticosteroides. Rituxan fue infundido intravenoso el días uno y 15 del estudio -- no se dio ningún otro tratamiento con Rituxan.

Según los investigadores, los resultados del seguro del estudio indican que los tres regímenes de Rituxan tenían niveles similares y el tipo de acciones adversas comparó a la arma MTX-sola. Seguía habiendo los niveles periféricos de la inmunoglobulina de la sangre dentro del alcance normal en el ciclo del tratamiento. La mayoría de las acciones adversas fueron denunciadas durante la inicial 15 días, y muchos fueron asociados a la primera infusión de Rituxan. Totales, las reacciones de la infusión eran menos frecuentes y severas que ésas observadas en estudios con los pacientes del linfoma (NHL) non-Hodgkin. La mayoría de acciones era suave-a-moderado en severidad. Incluyeron el hypo transitorio e hipertensión, tos, prurito y erupción. En la semana 48, la incidencia y los tipos de acciones, incluyendo infecciones, equilibrio uniformemente entre todos los grupos. Durante el período de la semana 24 a la semana 48, un total de cuatro acciones adversas serias adicionales fueron denunciadas. Éstos incluyeron dos infecciones serias (arytenoiditis, infección del cartílago en el dorso del tubo del viento, en el grupo de Rituxan+CTX y la gastroenteritis viral en el grupo Rituxan-solo). Las otras acciones eran bocio (Rituxan-solo) y repuesto de un stent renal (Rituxan+MTX).

Estudios en curso
De acuerdo con resultados de esto estudio, las compañías iniciaron estudios seleccionados al azar globales que evaluaban Rituxan en el tratamiento del RA, incluyendo un estudio giratorio de la fase III conocido como REFLEJO, para los pacientes que han tenido una reacción inadecuada a las terapias del inhibidor del factor (TNF) de necrosis de tumor y un estudio de optimización de la dosis de IIb de la fase, conocido como BAILARÍN, para los pacientes con la enfermedad-modificación de falla anti-reumática (DMARD) de las drogas. El BAILARÍN ha terminado el alistamiento. Ambos estudios tienen una punto final primaria de ACR 20 en 24 semanas.

También basado en resultados de este estudio de IIa de la fase, así como otros pequeños estudios investigador-patrocinados en diversas enfermedades autoinmune-mediadas, las compañías han comprometido a avance Rituxan en el revelado clínico para otras indicaciones de la inmunología.

Sobre el RA y las B-Células
El RA es una enfermedad autoinmune debilitante que afecta más de dos millones de americanos y obstaculiza las actividades diarias de las víctimas (1). El RA ocurre cuando el propio sistema inmune de la carrocería ataca inadecuado el tejido común y causa la inflamación crónica que destruye el tejido sano y el daño dentro de las juntas. Los síntomas incluyen la inflamación de las juntas, de la hinchazón, de la rigidez, y del dolor. Además, puesto que el RA es una enfermedad sistémica, puede tener efectos en otros tejidos tales como los pulmones, los aros y la médula.

Las genéticas y los factores ambientales desempeñan un papel en RA, y no hay vulcanización sabida. Los tratamientos incluyen una variedad de drogas antiinflamatorias esteroidales y no-esteroidales, de agentes inmunosupresivos, las drogas anti-reumáticas de enfermedad-modificación (DMARDs), y biologics. Sin embargo, muchos pacientes continúan tener una reacción inadecuada al tratamiento.

El papel de la disfunción inmune en RA se ha centrado predominante en las T-células. Sin embargo, las pruebas de este estudio refuerzan la importancia de B-células en la patogenesia del RA. las B-células secretan cytokines inflamatorios directamente o actúan como antígeno que presenta las células, llevando a la producción de cytokines inflamatorios. Además, las B-células son responsables de la producción de autoanticuerpos tales como factor reumatoide, que es un factor pronóstico para el RA agresivo.

Sobre Rituxan
Rituxan es un anticuerpo terapéutico que apunta selectivamente las B-células, que se piensan para desempeñar un papel dominante en la cascada inflamatoria del RA -- una serie de reacciones que inflaman el synovia (líquido común) y que llevan a la erosión de la baja y del hueso del cartílago que es característica de la enfermedad. Genentech, Biogen Idec y Roche continúan investigar el impacto de Rituxan en la cascada inflamatoria del RA.

Rituxan recibió la aprobación inicial de los E.E.U.U. (FDA) Food and Drug Administration en noviembre de 1997 para el tratamiento de calidad inferior o de folicular recaída o refractario, CD20 el positivo, NHL del linfocito B. También fue aprobado en la unión europea (EU) bajo nombre comercial MabThera® en junio de 1998. El co-mercado Rituxan de Genentech y de Biogen Idec en los Estados Unidos y el Roche comercializa Rituxan en el resto del mundo, excepto Japón, en donde Rituxan co-se comercializa con Co. Ltd de Zenyaku Kogyo. Ha habido más de 370.000 exposiciones pacientes de Rituxan hasta la fecha por todo el mundo.

Perfil de seguro de Rituxan en el NHL
En pacientes del NHL, la mayoría de síntomas infusión-relacionados de la experiencia de los pacientes con su primera infusión de Rituxan. Estos síntomas incluyen pero no se limitan: gripe-como fiebre, moldes/rigores, náusea, urticaria, dolor de cabeza, bronchospasm, angioedema, y la hipotensión. Estos síntomas varían en severidad y son generalmente reversibles con la intervención médica. En casos raros, las reacciones infusión-relacionadas severas y fatales han ocurrido, casi que se han asociado a la primera infusión de Rituxan. Estas acciones aparecen como manifestaciones de un complejo infusión-relacionado e incluyen la hipoxia, pulmonar infiltran, síndrome de señal de socorro respiratoria agudo, infarto del miocardio, fibrilación ventricular, descarga eléctrica cardiogénica, y síndrome de la lisis del tumor. Los pacientes que desarrollan clínico acciones cardiopulmonares infusión-relacionadas importantes deben hacer su infusión de Rituxan interrumpir y recibir el tratamiento médico.

En casos raros, las reacciones mucocutáneas severas de la piel han ocurrido que se pueden asociar a la terapia de Rituxan. Muchas de estas reacciones se han descrito como pénfigo paraneoplastic y se saben para ser asociadas a los diversos linfomas del linfocito B, determinado NHL y leucemia linfocítica crónica. Los pacientes que desarrollan una reacción mucocutánea severa de la piel deben tener Rituxan interrumpidos y recibir el tratamiento médico apropiado, incluyendo una biopsia de la piel para conducir terapia.