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L'analogue de Paclitaxel détruit plus de cellules cancéreuses que le produit naturel

Une équipe de recherche de multi-université aboutie par l'université de tech de la Virginie a discerné le professeur de la chimie David G.I. Kingston et son professeur de collaborateurs Susan Bane à l'université de l'Etat de New York (SUNY) Binghamton et professeur James P. Snyder à l'université d'Emory a réussi à améliorer la structure du paclitaxel (Taxol TM) pour la rendre plus efficace en cellules cancéreuses de massacre. Il a fait ainsi par le modèle rationnel, basé sur une hypothèse développée par Snyder que le paclitaxel adopte une conformation « en forme de t » dans sa poche obligatoire sur des bêta-tubulin.

Ce travail est décrit dans les démarches de l'édition tôt en ligne de l'académie nationale des sciences (PNAS) la semaine du 21 juin, dans l'article « la conformation bioactive de Taxol en circuit (des bêta) - tubulin : Preuve expérimentale des analogues contraints très actifs, » par le scientifique Thota Ganesh, étudiant de troisième cycle Rebecca C. Guza et David Kingston, tout le de recherches tech de la Virginie ; Scientifique Rudravajhala Ravindra de recherches, étudiant de troisième cycle Natasha Shanker, et fléau de Susan, tout le SUNY Binghamton ; et ami Lakdawala et James P. Snyder d'Emory, tout d'étudiant de troisième cycle avec les services de chimie de leurs institutions respectives.

Paclitaxel, un composé naturel des arbres d'if, est le médicament anticancéreux de best-seller du monde. Plusieurs analogues sont dans le test clinique, avec d'autres dans le développement préclinique. Un problème que le paclitaxel et toute sa part d'analogues, cependant, est qu'ils sont les complexes tout hautement, et ne peut pas être préparé synthétiquement d'une voie commercialement viable. « Le Saint Graal de recherche de paclitaxel serait de trouver un composé qui a eu le même effet biologique que le paclitaxel, mais pourrait être préparé synthétiquement dans quelques opérations, » a dit Kingston. La découverte par l'équipe de croix-université marque un pas important le long de la route à cet objectif.

Kingston explique que le paclitaxel grippe au tubulin, une molécule de protéine qui forme le réseau général des microtubules. Les microtubules sont une composante de cellules dont les droits comprennent permettre à des chromosomes d'entrer dans la position correcte pour que la cellule se divise en deux cellules de descendant. « Quand le paclitaxel grippe au tubulin, il stabilise les microtubules et salit l'équilibre entre le tubulin et microtubule, » a dit Kingston. « Une cellule avec les microtubules stables effectue à la mort cellulaire programmée sans se diviser. »

Comment le paclitaxel grippe-t-il au tubulin ? Il y a une poche obligatoire dans la protéine dans laquelle une partie de la molécule de paclitaxel s'insère. Cette poche obligatoire a été conçue par quelques expériences élégantes de cristallographie d'électron effectuées par des scientifiques au laboratoire national de Lawrence Berkeley (Nogales, Wolff avalant, nature 1998, 39, 199-203). Paclitaxel se compose d'un système rigide de sonnerie fixé à une chaîne latérale flexible, mais l'agencement exact de la chaîne latérale dans l'espace n'est pas connu. « L'édition a été, ce qui est la forme ou l'orientation de la chaîne latérale quand le paclitaxel se repose sur le microtubule ? Si nous pourrions figurer qu'à l'extérieur, nous pourrions concevoir une molécule qui brancherait pour améliorer que le paclitaxel pour un meilleur grippement et pour améliorer probablement l'activité contre le cancer, » a dit Kingston.

Quelle est la bonne conformation de la chaîne latérale ? La clavette à répondre à cette question est venue d'une hypothèse proposée par Snyder. Basé sur un type d'ordinateur de l'accepteur de paclitaxel, de lui et de ses collègues proposés une orientation particulière de la chaîne latérale, connue sous le nom de « T-taxol » (Snyder et autres, Proc. Natl. Acad. Sci. Les ETATS-UNIS, 2001, 98, 5312-5316). Kingston, ses collègues, et Snyder ont alors conçu des molécules avec des passerelles entre une sonnerie et une chaîne latérale courte. « La stratégie est un parfait exemple de modèle moléculaire basé par structure. La seule T-conformation de Taxol invite la construction d'une longe entre deux atomes dans la structure à trois dimensions de la molécule qui semblent éloignés si entraînés dans la 2-D sur le papier, » a dit Snyder.

« Nous avons pensé que si nous reliions la passerelle en bonne position, peut-être elle retiendrait la chaîne latérale dans la bonne place, » Kingston dit.

La transition en soi n'était pas une idée neuve. Les équipes de Gunda Georg de l'université du Kansas, d'Iwao Ojima de ruisseau pierreux de SUNY, et de Joëlle Dubois du CNRS en France toute ont préparé les dérivés traversiers de paclitaxel, utilisant une hypothèse différente pour les guider, mais c'étaient tous moins efficaces que le paclitaxel naturel.

Kingston a collaboré avec Snyder pour concevoir un analogue de paclitaxel qui a joint d'une voie neuve, et le fléau l'a vérifiée dans ses analyses. « Nous avons synthétisé un certain nombre de composés et avons raffiné les détails jusque derrière de la façon dont la tige est formée, l'été dernier, nous pouvaient obtenir l'activité aussi bonne que le paclitaxel. » Actuellement, leur meilleur composé est environ 20 fois plus en activité que le paclitaxel dans une analyse, ou test biologique mesurant la capacité de l'analogue de détruire des cellules cancéreuses. Dans une autre analyse, le composé est 1 1/2 fois plus en activité ; et dans une troisième analyse, c'est trois fois plus mortel aux cellules cancéreuses. « Dans les mesures de l'interaction avec le tubulin, c'est deux à trois fois plus en activité que paclitaxel, » Kingston indique.

La recherche est significative parce qu'elle a validé le modèle de Snyder, si une illustration plus exacte de la forme à trois dimensions que le paclitaxel rentre la commande pour gripper au tubulin, et « elle offre la possibilité passionnante que maintenant que nous connaissons cette forme, nous peut concevoir des molécules plus simples avec une forme assimilée, est qui ce que nous faisons maintenant, » Kingston a dit. L'équipe est optimiste que des molécules plus simples puissent être conçues en tant que futurs médicaments.

L'étudiant de troisième cycle de tech de la Virginie sur le projet, Becky Guza d'Ivanhoe, Minnesota, a reçu son B.A. en chimie et biologie de l'université du saint Benoît en St Joseph, Minnesota en 2002, reçu un diplôme avec une maîtrise en chimie de tech de la Virginie ce printemps, et sera un candidat de Ph.D. en biochimies à l'université du Minnesota.

L'étudiant de troisième cycle d'Emory sur le projet, ami Lakdawala, est maintenant scientifique principal chez Glaxo-Smith-Kline.