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L'analogo di Paclitaxel uccide più cellule tumorali che il prodotto naturale

Un gruppo di ricerca dell'multi-università piombo dall'università di tecnologia della Virginia ha distinto professore di chimica David il G.I. Kingston ed il suo professor Susan Bane dei collaboratori a State University di New York (SUNY) Binghamton ed il professor James P. Snyder all'Emory University è riuscito a migliorare la struttura di paclitaxel (Taxol TM) per renderla più efficace in cellule tumorali di uccisione. Ha agito in tal modo da progettazione razionale, in base ad un'ipotesi sviluppata da Snyder che il paclitaxel adotta una conformazione “a forma di t„ in sua casella obbligatoria su beta-tubulina.

Questo lavoro è descritto negli atti della prima edizione online dell'Accademia nazionale delle scienze (PNAS) la settimana del 21 giugno, nell'articolo “di Taxol di conformazione la tubulina bioactive sopra (beta) -: La prova sperimentale altamente da attivo ha costretto gli analoghi,„ dal ricercatore Thota Ganesh, il dottorando Rebecca C. Guza e David Kingston, tutta la tecnologia della Virginia; Il ricercatore Rudravajhala Ravindra, il dottorando Natasha Shanker ed il veleno di Susan, tutto il SUNY Binghamton; e ami Lakdawala e James P. Snyder del dottorando di Emory, tutto con gli instituti di chimica delle loro rispettive istituzioni.

Paclitaxel, un composto naturale dagli alberi del tasso, è la droga anticancro di successo del mondo. Parecchi analoghi sono nel test clinico, con altri nello sviluppo preclinico. Un problema che il paclitaxel e tutta l'sua azione di analoghi, tuttavia, è che sono composti tutto l'altamente complessi e non può essere preparato sinteticamente in un modo commercialmente possibile. “Il sacro Graal della ricerca del paclitaxel sarebbe di trovare un composto che ha avuto lo stesso effetto biologico del paclitaxel, ma potrebbe essere preparato sinteticamente ad alcuni punti,„ ha detto Kingston. La scoperta dal gruppo dell'inter-università traccia un punto significativo lungo la strada a questo obiettivo.

Kingston spiega che il paclitaxel lega a tubulina, una molecola di proteina che forma la spina dorsale dei microtubuli. I microtubuli sono una componente delle cellule di cui i dazi comprendono permettere che i cromosomi entrino nella posizione corretta affinchè la cella si dividano in due cellule figlie. “Quando il paclitaxel lega a tubulina, stabilizza i microtubuli e incasina l'equilibrio fra tubulina e microtubulo,„ ha detto Kingston. “Una cella con i microtubuli stabili procede alla morte programmata delle cellule senza dividersi.„

Come il paclitaxel lega a tubulina? C'è una casella obbligatoria nella proteina in cui la parte della molecola del paclitaxel inserisce. Questa casella obbligatoria è stata visualizzata da alcuni esperimenti eleganti della cristallografia dell'elettrone effettuati dagli scienziati al laboratorio nazionale di Lawrence Berkeley (Nogales, Wolff scolantesi, nature 1998, 39, 199-203). Paclitaxel consiste di un sistema rigido dell'anello fissato ad una catena laterale flessibile, ma la disposizione esatta della catena laterale nello spazio non è conosciuta. “L'emissione è stata, che cosa è la forma o l'orientamento della catena laterale quando il paclitaxel sta sedendosi sul microtubulo? Se potessimo calcolare che fuori, potremmo progettare una molecola che avrebbe inserito per migliorare che il paclitaxel per la migliore associazione e possibilmente per migliorare l'attività contro cancro,„ ha detto Kingston.

Che cosa è la giusta conformazione della catena laterale? Il tasto a rispondere a questo problema è venuto da un'ipotesi presentata da Snyder. Sulla base di un modello elaborato dal calcolatore della sede del legame del paclitaxel, lui ed i suoi colleghi hanno proposto un orientamento particolare della catena laterale, conosciuta come “T-taxol„ (Snyder et al., Proc. Nazionale. Acad. Sci. U.S.A., 2001, 98, 5312-5316). Kingston, i suoi colleghi e Snyder poi hanno progettato le molecole con i ponti fra un anello e una breve catena laterale. “La strategia è un esempio perfetto di progettazione molecolare basata struttura. La T-conformazione unica di Taxol invita la costruzione di una cavezza fra due atomi nella struttura 3-D della molecola che sembrano distanti una volta assorbiti 2-D su documento,„ ha detto Snyder.

“Abbiamo pensato che se collegassimo il ponte nella giusta posizione, forse tenesse la catena laterale nel giusto posto,„ Kingston diciamo.

Gettare un ponte di per sé non era una nuova idea. I gruppi di Gunda Georg dell'università di Kansas, di Iwao Ojima del ruscello pietroso di SUNY e di Joëlle Dubois del CNRS in Francia tutta hanno fatto i derivati gettati un ponte su del paclitaxel, facendo uso di un'ipotesi differente per guidarli, ma questi erano tutti meno efficaci che il paclitaxel naturale.

Kingston ha collaborato con Snyder per progettare un analogo del paclitaxel che si è collegato in un nuovo modo ed il veleno lo ha verificato nelle sue analisi. “Abbiamo sintetizzato gli una serie di composti ed abbiamo raffinato i dettagli di come il collegamento è formato fino, l'estate scorsa, noi poteva ottenere l'attività buona quanto il paclitaxel.„ Attualmente, il loro migliore composto è circa 20 volte più attivo del paclitaxel in un'analisi, o prova biologica che misura la capacità dell'analogo di uccidere le cellule tumorali. In un'altra analisi, il composto è uno e mezzo volte più attivo; ed in una terza analisi, è tre volte più micidiale alle cellule tumorali. “Nelle misure di interazione con tubulina, è due - tre volte più attivo che paclitaxel,„ Kingston dice.

La ricerca è significativa perché ha convalidato il modello di Snyder, se una maschera più esatta del modulo 3-D che il paclitaxel contiene l'ordine per legare a tubulina e “offre la possibilità emozionante che ora che conosciamo quella forma, noi può progettare le molecole più semplici con una simile forma, che è che cosa ora stiamo facendo,„ Kingston ha detto. Il gruppo è ottimista che le molecole più semplici possono essere progettate come medicine future.

Il dottorando sul progetto, Becky Guza di tecnologia della Virginia di Ivanhoe, Minnesota, ha ricevuto il suo B.A. nella chimica e nella biologia dall'istituto universitario di San Benedetto in St Joseph, Minnesota nel 2002, laureato con una laurea in chimica da tecnologia della Virginia questa primavera e sarà un candidato di Ph.D. in biochimica all'università di Minnesota.

Il dottorando sul progetto, gli ami Lakdawala di Emory, ora è scienziato principale aGlaxo-Smith-Kline.